11月5日，國家藥品監(jiān)督局藥品審評中心發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）》（以下簡稱《意見稿》）。

       《意見稿》于2018年6月啟動調(diào)研，2018年12月撰寫第一稿，2019年2月形成了專家討論第一稿，又分別于2019年7月和2019年9月召開了兩次專家研討會，與學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界代表深入討論和修訂。

       提出了特殊注射劑仿制藥研發(fā)的整體思路和一般原則、特殊注射劑化學(xué)仿制藥藥學(xué)方面的研究內(nèi)容和評價要點(diǎn)、人體生物等效性研究的評價方法，明確了特殊注射劑化學(xué)仿制藥在開展人體生物等效性研究或臨床試驗(yàn)前，應(yīng)選擇合適的動物種屬進(jìn)行非臨床藥代動力學(xué)對比研究。

       現(xiàn)面向社會公開征集意見和建議。

       以下為《意見稿》全文：

       特殊注射劑是指與普通注射劑相比，特殊注射劑的質(zhì)量及其活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大，可能進(jìn)一步影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性，例如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等。

       特殊注射劑化學(xué)仿制藥原則上應(yīng)符合《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》的要求，本文件系在此基礎(chǔ)上的補(bǔ)充，旨在提出特殊注射劑仿制藥研發(fā)的整體思路和一般原則，為特殊注射劑仿制藥的研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)。

       一、總體考慮

       對于特殊注射劑，由于制劑特性的復(fù)雜性，應(yīng)基于制劑特性和產(chǎn)品特征，采取逐步遞進(jìn)的對比研究策略，首先開展受試制劑與參比制劑藥學(xué)及非臨床的比較研究，然后進(jìn)行人體生物等效性研究，必要時開展進(jìn)一步的臨床研究。若藥學(xué)研究和/或非臨床研究結(jié)果提示受試制劑與參比制劑不一致，申請人應(yīng)對受試制劑處方工藝進(jìn)一步優(yōu)化后重新開展研究。

       二、藥學(xué)研究

       根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》，特殊注射劑一致性評價在按照上述技術(shù)要求開展研究的同時，還需根據(jù)特殊注射劑的特點(diǎn)，參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，科學(xué)設(shè)計試驗(yàn)。建議關(guān)注以下問題：

       （一）處方工藝

       處方原則上應(yīng)與參比制劑一致，建議對輔料的型號及可能影響注射劑體內(nèi)行為的輔料的CQA進(jìn)行研究。

       特殊注射劑的生產(chǎn)工藝可能影響藥物體內(nèi)行為，需深入研究；對于采用無菌工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，需特別注意各生產(chǎn)步驟的無菌保證措施和驗(yàn)證。

       注冊批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝及批量原則上應(yīng)保持一致。注冊批樣品批量參照發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》執(zhí)行。

       （二）質(zhì)量研究

       考察的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能包括但不限于以下內(nèi)容：理化性質(zhì)（如性狀，黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tài)，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，游離和結(jié)合藥物，藥物晶型和結(jié)晶形態(tài)。

       原則上應(yīng)提供至少3批次參比制劑樣品的質(zhì)量對比考察數(shù)據(jù)。

       （三）人體生物等效性研究/臨床試驗(yàn)的考慮

       應(yīng)采用商業(yè)批量的樣品進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)。

       對于FDA或EMA已公布指導(dǎo)原則的特定注射劑品種，建議參照其技術(shù)要求開展與參比制劑的對比研究。

       三、非臨床研究

       與普通注射劑不同，特殊注射劑進(jìn)入體內(nèi)后通常存在釋藥過程和體液成分吸附等因素，因此，受試制劑與參比制劑處方和工藝的差異可能導(dǎo)致藥物體內(nèi)藥代動力學(xué)行為發(fā)生改變，從而帶來有效性和**的變化，而僅憑藥學(xué)體外對比研究往往不足以充分反映受試制劑與參比制劑體內(nèi)行為的差異?；谏鲜隹紤]，在開展人體生物等效性研究或臨床試驗(yàn)前，應(yīng)選擇合適的動物種屬進(jìn)行非臨床藥代動力學(xué)對比研究，以充分提示受試制劑與參比制劑在體內(nèi)藥代動力學(xué)行為和/或在藥效/**靶器官分布的一致性。

       鑒于通常只有從制劑中釋放出來的藥物才能在體內(nèi)發(fā)揮活性，建議在測定血藥濃度時分別測定負(fù)載藥物和釋放藥物的濃度。

       四、臨床研究

       在研究評估受試制劑與參比制劑在藥學(xué)及非臨床上具有一致性的基礎(chǔ)上，方可開展臨床研究。臨床研究通常應(yīng)采用逐步遞進(jìn)研究策略，應(yīng)首先進(jìn)行人體生物等效性研究，必要時開展進(jìn)一步的臨床研究。

       （一）人體生物等效性研究

       建立具有區(qū)分力的人體生物等效性研究方法。一般要求和試驗(yàn)設(shè)計可參照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《生物等效性研究的統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。具體研究建議關(guān)注以下幾個方面：

       研究設(shè)計：通常采用隨機(jī)、單次給藥、交叉研究設(shè)計。特殊情況下，應(yīng)基于藥物特點(diǎn)、適應(yīng)癥人群等選擇合理的研究設(shè)計。

       受試者：通常采用健康受試者。當(dāng)入選健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險時，建議選擇試驗(yàn)藥物的擬定適應(yīng)癥患者。

       樣本量：入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學(xué)效力。

       檢測物質(zhì)：特殊注射劑活性物質(zhì)在體內(nèi)如同時存在多種形態(tài)，生物等效性研究應(yīng)充分考慮各種形態(tài)藥物對安全性和有效性的影響，結(jié)合藥物特點(diǎn)選擇科學(xué)、合理的檢測物質(zhì)。檢測方法需經(jīng)過充分驗(yàn)證，并對目標(biāo)檢測物質(zhì)具有足夠區(qū)分力，對受試制劑和參比制劑的差異具有足夠靈敏度。

       生物等效性評價指標(biāo)：應(yīng)提供包括受試制劑和參比制劑的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax幾何均值、幾何均值比值及其90%置信區(qū)間等。特殊情況下（如：微球等），可能需要增加部分暴露量指標(biāo)來觀測早期暴露量或特定時段的暴露量。

       生物等效的接受標(biāo)準(zhǔn)：一般情況下，對于主要終點(diǎn)指標(biāo)，上述參數(shù)幾何均值比值的90%置信區(qū)間數(shù)值應(yīng)不低于80.00%，且不超過125.00%。

       預(yù)試驗(yàn)：正式試驗(yàn)之前，可在少數(shù)受試者中進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，用以驗(yàn)證分析方法（包括對檢測物質(zhì)的區(qū)分力）、評估變異程度、優(yōu)化采樣時間，以及獲得其他相關(guān)信息。預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不能納入最終統(tǒng)計分析。

       其他：注冊申報時，除了應(yīng)滿足現(xiàn)行的相關(guān)申報資料要求之外，還應(yīng)基于產(chǎn)品特點(diǎn)，對相關(guān)關(guān)鍵問題的科學(xué)合理性進(jìn)行充分論證，包括但不限于試驗(yàn)設(shè)計、受試者選擇、樣本量、檢測物質(zhì)、生物等效性評價指標(biāo)等。

       以藥效學(xué)指標(biāo)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的人體生物等效性研究參照相關(guān)指導(dǎo)原則執(zhí)行。特殊情況時，可事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。

       （二）隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)

       是否需要進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，應(yīng)基于藥物特點(diǎn)，以及前期藥學(xué)、非臨床、人體生物等效性研究結(jié)果等討論確定。對于人體生物等效性研究結(jié)果顯示受試制劑與參比制劑不等效的，申請人應(yīng)對受試制劑處方工藝進(jìn)一步優(yōu)化，重新開展對比研究。

       對于以下情況（不限于），建議開展隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究，證明受試制劑與參比制劑的等效性：

       （1）缺乏準(zhǔn)確可靠的生物樣本測定方法，無法通過生物等效性研究評價受試制劑與參比制劑是否具有生物等效性。

       （2）人體生物等效性研究結(jié)果顯示受試制劑與參比制劑存在差異，且尚不確定該差異是否會對藥物的安全有效性產(chǎn)生明顯影響。

       （3）體循環(huán)中的藥物濃度與療效或安全性相關(guān)性較差，人體生物等效性研究不足以評價受試制劑與參比制劑的療效、安全性一致。

       對于開展臨床試驗(yàn)的情況，建議事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。