【新聞事件】：2019年9月13日美國mRNA技術(shù)公司Moderna公布了兩個mRNA產(chǎn)品的一期臨床數(shù)據(jù)。一個產(chǎn)品是巨細胞病毒（CMV）**mRNA-1647。這個產(chǎn)品共有6段mRNA，其中五條編碼膜上的5個亞單位、第六條編碼糖蛋白B。兩個高劑量組（90， 180 ug）受試人群使用兩針**后滴度超過血清陽性人群的抗體水平，但發(fā)生幾起3、4度可逆不良反應(yīng)。另一個藥物是基孔肯雅熱抗體mRNA-1944，包含編碼抗體CHKV-24輕鏈和重鏈的mRNA。高劑量組（0.3和0.6mpk）的10位受試者滴度超過100、低劑量組約為50，而安慰劑組低于檢測極限。這個抗體具有保護功能，暴露水平可以保護16周，雖然對于常駐居民意義有限但可能對于短期暴露風險人群有益。CMO Tal Zaks說無論從mRNA復雜性還是市場需求這兩個產(chǎn)品都是MRNA的巔峰之作。
【藥源解析】：CMV因為是個預防性**所以市場潛力較大，據(jù)估計全球有7000萬人的目標人群。多數(shù)CMV感染并無癥狀，但母嬰傳染可能給嬰兒帶來嚴重后果如耳聾和發(fā)育遲緩。每年歐美有約7000帶有癥狀的新生兒CMV感染?；卓涎艧崾潜姸酂釒П缓鲆暭膊〉囊粋€，通過蚊蟲叮咬傳染。被忽視疾病不同于罕見病，雖然也缺少藥物但患病人群卻很大、基孔肯雅熱每年有幾十萬病例。之所以沒有新藥是因為這些患者沒有足夠購買力形成可以回報投資者的市場。
和另外兩個快速成熟的RNA技術(shù)ASO、RNAi不同，mRNA技術(shù)尚無真正臨床確證數(shù)據(jù)、更別提上市藥物了。今天這兩個藥物的臨床數(shù)據(jù)是對投資者的一個鼓勵，尤其是基孔肯雅熱抗體。一般認為預防性**無論從mRNA設(shè)計還是靶點可靠性都是低懸果實，但抗體則要復雜得多。MRNA已經(jīng)有一個VEGF項目在二期臨床說明這個技術(shù)也可以用來產(chǎn)生分泌蛋白，mRNA技術(shù)的最終目標是能補充缺失的胞內(nèi)蛋白。ASO已經(jīng)產(chǎn)生了Spinraza這樣的重磅藥物，RNAi也有了hATTR藥物Onpattro上市、而且PCSK9 RNAi藥物inclisiran有望令RNA技術(shù)進入常見病治療。
MRNA的產(chǎn)品已經(jīng)在1300多位受試者使用過，雖然目前為止沒有發(fā)現(xiàn)這個技術(shù)的致命缺陷、但障礙還是有很多。和20個左右核苷酸的RNAi和ASO不同mRNA分子更大, 并需要被翻譯系統(tǒng)認同但不能被免疫系統(tǒng)識別，所以技術(shù)更復雜、開發(fā)更困難。mRNA因為需要翻譯成蛋白所以更接近激動劑和基因療法，只是上限更難定義、所以劑量更難控制。mRNA遞送技術(shù)主要依賴脂質(zhì)體，安全性可能需要優(yōu)化。另外遞送技術(shù)專利地盤比較混亂，但MRNA去年據(jù)說已經(jīng)和主要業(yè)主達成協(xié)議。生產(chǎn)、純化的CMC也是重要技術(shù)障礙。
RNA與基因療法和蛋白療法比有諸多優(yōu)勢如速度快、成本低，可以進入細胞但不需到達細胞核，也可以解決傳統(tǒng)藥物無法增加細胞新功能的根本缺陷。RNAi和基因療法最近經(jīng)過拐點后的突飛猛進令投資者對相關(guān)技術(shù)如mRNA和基因編輯充滿信心，所以這是投資者高度看好的一個技術(shù)。去年MRNA曾以募資6億美元創(chuàng)生物技術(shù)IPO記錄，雖然股票一直下滑仍估值50多億美元。歐洲最大私營生物技術(shù)公司、同樣以mRNA為主要平臺的BioNtech已獲得14億美元支持，今年B輪融資高達3.25億美元、并準備近期在美國上市。mRNA有望成為疾病治療的下一個全新modality。
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