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近日，Altamira Therapeutics（以下簡(jiǎn)稱“Altamira”）公布了其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的關(guān)于使用SemaPhore納米顆粒遞送超氧化物歧化酶2（SOD2）mRNA以成功治療腹主動(dòng)脈瘤（AAA）的預(yù)臨床數(shù)據(jù)。
該研究結(jié)果表明，在已建立的腹主動(dòng)脈瘤動(dòng)物模型中，與未治療的對(duì)照組相比，用基于肽的SemaPhore全身遞送SOD2 mRNA治療可顯著減少主動(dòng)脈擴(kuò)張（p<0.05），延遲破裂和存活率（p<0.01）。
AAA是一種嚴(yán)重的炎癥性血管疾病，是由活性氧（ROS）水平過(guò)高引起的氧化應(yīng)激，其特征是主動(dòng)脈壁因長(zhǎng)期受到高血壓、動(dòng)脈硬化等因素影響而異常擴(kuò)張，一旦破裂將危及生命。一旦發(fā)病，超過(guò)50%的患者可能在到達(dá)急診室之前就會(huì)死亡，而那些幸存下來(lái)的患者復(fù)發(fā)率也非常高。相關(guān)資料顯示，AAA的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，男性的發(fā)病率是女性的4-6倍；而在55至64歲的男性中，約有1%的概率會(huì)患病，此后每十年增加2%到4%。
盡管傳統(tǒng)治療方法如外科手術(shù)和血管內(nèi)介入治療已取得一定成效，但高風(fēng)險(xiǎn)性、復(fù)雜操作及術(shù)后恢復(fù)問(wèn)題仍不容忽視。近年來(lái)，研究顯示，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)抗氧化應(yīng)激機(jī)制，特別是增強(qiáng)SOD2（超氧化物歧化酶2）的表達(dá)，可以有效減緩AAA的進(jìn)展。SOD2是一種關(guān)鍵的抗氧化酶，能夠清除體內(nèi)有害的超氧陰離子自由基，保護(hù)血管壁免受氧化損傷。然而，如何高效、穩(wěn)定地將SOD2基因遞送至目標(biāo)組織一直是該領(lǐng)域的挑戰(zhàn)。
Altamira官網(wǎng)顯示，SemaPhore是一個(gè)多功能平臺(tái)，旨在通過(guò)全身或局部給藥將mRNA安全有效地遞送至靶細(xì)胞中。它基于專有的21個(gè)多肽，可以與任何類型的RNA分子快速自組裝成多聚物納米顆粒。該多聚物具有的大小、電荷和其他物理特征，使其能夠逃避肝臟清除，并到達(dá)肝臟以外的目標(biāo)組織。
SemaPhore可保護(hù)RNA有效載荷在循環(huán)中不被降解，并允許快速有效地進(jìn)入細(xì)胞。一旦進(jìn)入內(nèi)體，酸性pH會(huì)破壞RNA和肽之間的鏈接，將該多聚體分解，釋放出多肽并與內(nèi)體膜相互作用，釋放RNA到細(xì)胞質(zhì)中，表達(dá)目標(biāo)蛋白以實(shí)現(xiàn)疾病治療，而肽基將被快速稀釋并分解，不會(huì)對(duì)目標(biāo)細(xì)胞造成損傷，保證給藥的安全性。目前其已在多種小鼠疾病模型中證明了有效的遞送和積極的治療結(jié)果。
▲ SemaPhore™的作用機(jī)制
通過(guò)靶向SOD2，一種以其消除ROS的能力而聞名的酶，Altamira的研究人員使用了不同的方法。他們通過(guò)在已建立的小鼠AAA模型中全身注射基于肽的SemaPhore納米顆粒來(lái)遞送SOD2 mRNA，因此能夠提高線粒體SOD2的表達(dá)，降低氧化應(yīng)激水平，進(jìn)而減輕小AAA的擴(kuò)增，并在很大程度上防止破裂。
Altamira 首席科學(xué)顧問(wèn)Samuel Wickline博士表示：“利用SOD2 mRNA來(lái)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，在應(yīng)對(duì)各種挑戰(zhàn)性心血管疾病（如腹主動(dòng)脈瘤或動(dòng)脈粥樣硬化）以及其他 ROS 作為關(guān)鍵致病因素的炎癥性或退行性疾病方面似乎是一種極具前景的方法。重要的是，SemaPhore 納米顆粒實(shí)現(xiàn)了 mRNA 有效載荷的系統(tǒng)性遞送，并在主動(dòng)脈壁中實(shí)現(xiàn)了高效的攝取和SOD2表達(dá)。此外，其安全性表現(xiàn)良好，主要器官中未出現(xiàn)持續(xù)累積或SOD2表達(dá)，血液學(xué)參數(shù)及肝/腎功能也未發(fā)生變化。最后且同樣重要的是，納米顆粒在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)展現(xiàn)出了良好的穩(wěn)定性。”
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