近來，靶向先前認(rèn)為“不可成藥”靶標(biāo)的KRAS以及KRAS-G12C突變體抑制劑掀起一片研發(fā)熱潮。然而，KRAS抑制劑并不是一勞永逸的“靈丹妙藥”。癌癥治療的一大難題是癌癥的耐藥性。臨床中經(jīng)?？梢杂龅侥[瘤組織在靶向療法后明顯變小，但不久又重新惡化的現(xiàn)象。安進(jìn)最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果也表明接受KRAS-G12C抑制劑AMG 510治療的有些患者在緩解后疾病繼續(xù)出現(xiàn)進(jìn)展。能不能在腫瘤對(duì)該類在研藥物產(chǎn)生抗藥性之前，就未雨綢繆地研發(fā)出多機(jī)制的組合療法一舉殲滅病灶，以解決潛在耐藥性問題呢？
通過shRNA篩選方法篩選了16,019個(gè)基因后，F(xiàn)rancis Crick研究所和英國(guó)癌癥研究所（The Institute of Cancer Research，ICR）的研究人員發(fā)現(xiàn)，在研KRAS-G12C抑制劑ARS-1620，和在研胰島素生長(zhǎng)因子-1受體（IGF1R）抑制劑linsitinib，與mTOR抑制劑構(gòu)成的3聯(lián)組合療法，能顯著縮小肺腺癌的腫瘤大小，而且療效更加持久。這一試驗(yàn)結(jié)果于近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上。
RAS家族蛋白主要分為三大類：KRAS、HRAS、NRAS，其中的KRAS基因突變比例超過80%，它是最常見的致癌基因之一。RAS蛋白調(diào)控包括MAPK信號(hào)通路（RAS-RAF-MEK-ERK），以及PI3K/AKT/mTOR等多個(gè)下游通路，這些通路控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在內(nèi)的幾個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞活動(dòng)。KRAS突變發(fā)生在超過90%的胰 腺癌，40%的直結(jié)腸癌，以及16%的肺腺癌病例中。
IGF1R是一種具有具有酪氨酸激酶活性的膜蛋白受體，通常在肺癌中過度表達(dá)。它在MARK和PI3K信號(hào)通路的上游，是惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因子，同時(shí)也是EGFR抑制劑獲得性耐藥性的主要原因之一。
研究人員發(fā)現(xiàn)敲掉MTOR基因，使得細(xì)胞對(duì)KRAS和IGF1R抑制劑顯著敏感。而同時(shí)阻斷3條信號(hào)通路IGF1R，MAPK和PI3K/AKT/mTOR時(shí)，攜帶KRAS突變的癌細(xì)胞不能存活。單獨(dú)使用KRAS-G12C抑制劑ARS-1620使腫瘤細(xì)胞在幾周開始產(chǎn)生抗藥性，重新長(zhǎng)大。而在研KRAS-G12C抑制劑ARS-1620，IGF1R抑制劑linsitinib，與mTOR抑制劑構(gòu)成的3聯(lián)組合療法，能顯著縮小小鼠和人類腫瘤的尺寸，并且療效顯著更加持久。該組合療法具有預(yù)防或延遲KRAS-G12C抑制劑抗藥性的潛力。
本文作者之一Julian Downward博士認(rèn)為，目前的研究提供了一種新方法來提高靶向突變KRAS蛋白的療效。KRAS突變往往帶來更大的侵襲性。“這為如何更好地在臨床中使用KRAS-G12C抑制劑提供了明確的方向，以及如何在用作單一藥物時(shí)規(guī)避癌癥可能的抗性演變。”
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