肺癌是全世界最常見(jiàn)的癌癥，每年約有180萬(wàn)新病例和160萬(wàn)患者死亡。常由煙草引起的基因不穩(wěn)定誘發(fā)得非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的85%。NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療包括多藥化療以治療已證實(shí)或潛在的轉(zhuǎn)移性腫瘤，加上手術(shù)和/或放療以治療原發(fā)性腫瘤。盡管在過(guò)去三十年中，通過(guò)強(qiáng)化常規(guī)化療藥物取得了一些治療進(jìn)展，但更顯著的改善可能取決于確定新的治療策略。
近期，來(lái)自美國(guó)肯塔基大學(xué)馬基癌癥中心的科學(xué)家們?nèi)〉昧送黄菩缘陌l(fā)現(xiàn)，解決了一個(gè)長(zhǎng)期被科學(xué)遺忘的謎團(tuán)——糖原代謝在細(xì)胞核中的作用，并找到了一條治療NSCLC的潛在新途徑：增加Malin（一種環(huán)型E3泛素連接酶）的豐度可恢復(fù)核糖原分解，從而增加組蛋白乙?；档鸵浦驳叫∈篌w內(nèi)的NSCLC細(xì)胞生長(zhǎng)。相關(guān)研究于9月12日發(fā)表在 Cell Metabolism 上 [1]。
文章第一作者 Ramon Sun 說(shuō)：“核糖原最早在19世紀(jì)90年代被報(bào)道，但其在細(xì)胞代謝和疾病影響中的作用一直難以捉摸。糖原是一種儲(chǔ)存能量的分子，本研究證明了糖原代謝在調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)展方面的其他功能。”
E3泛素連接酶Malin在體外已被證明能泛素化多種參與糖原代謝的蛋白質(zhì)，但其在體內(nèi)的功能尚未闡明。為了明確Malin在體內(nèi)糖原代謝中的作用，科學(xué)家們對(duì)二者展開(kāi)了一系列研究。
首先免疫組化結(jié)果顯示，NSCLC細(xì)胞中出現(xiàn)核糖原積聚，糖原陽(yáng)性細(xì)胞核的數(shù)量比正常細(xì)胞增加了5倍以上（下圖A–C）。而NSCLC組織中的Malin蛋白比正常組織減少了65%以上（下圖D、E）。這提示Malin豐度與核糖原積聚負(fù)相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)高M(jìn)alin mRNA表達(dá)與更好的生存率相關(guān)（下圖F），表明Malin在NSCLC中具有重要的臨床意義。
考慮到泛素化可以通過(guò)促進(jìn)泛素化蛋白的蛋白酶體依賴性降解或通過(guò)改變其酶活性、結(jié)合伴侶或定位來(lái)影響蛋白質(zhì)的豐度或功能，科學(xué)家們假設(shè)NSCLC中Malin豐度的降低可通過(guò)至少一種泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)機(jī)制影響一種或多種糖原代謝酶，從而導(dǎo)致核糖原的積累。
為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，他們篩選鑒定出了能夠調(diào)節(jié)核糖原豐度的Malin底物——糖原磷酸化酶同工酶腦型（GPBB），并發(fā)現(xiàn)Malin豐度的降低會(huì)減少 GPBB 向細(xì)胞核的輸送，導(dǎo)致糖原在細(xì)胞核中的積聚。
接著，他們進(jìn)一步確認(rèn)了NSCLC患者標(biāo)本中是否有胞質(zhì) GPBB 積聚。結(jié)果顯示，與正常組織相比，癌組織中 GPBB mRNA 和蛋白水平均顯著升高（下圖 D、E），并且 GPBB 在癌組織中主要存在于胞質(zhì)，而在正常組織中平均有12%定位于細(xì)胞核（下圖 F、G）。
鑒于以上現(xiàn)象以及異常組蛋白乙?；前∟SCLC在內(nèi)的多種癌癥的特征，科學(xué)家們提出了另一個(gè)假設(shè)，即核糖原是一個(gè)獨(dú)立于胞質(zhì)部分的碳庫(kù)，為組蛋白修飾提供了獨(dú)立于胞質(zhì)代謝物的代謝底物。
Ramon Sun 說(shuō)：“我們開(kāi)發(fā)了一種新的核特異性示蹤技術(shù)，結(jié)合高分辨率質(zhì)譜技術(shù)追蹤核糖原代謝來(lái)驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)。”通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)，他們證明了細(xì)胞核可以利用糖原作為蛋白質(zhì)乙?；牡孜飦?lái)源，這些數(shù)據(jù)支持Malin通過(guò)促進(jìn) GPBB 的核轉(zhuǎn)移來(lái)控制核糖原分解和組蛋白乙?；?。
理清這一機(jī)制后，科學(xué)家首先研究了核糖原分解在正常肺生理過(guò)程中的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，敲除Malin的細(xì)胞表現(xiàn)為核糖原積聚增加，組蛋白乙?；瘻p少，細(xì)胞增殖增加。這表明Malin對(duì)核糖原的調(diào)節(jié)參與了正常肺生理過(guò)程，破壞這一過(guò)程將促進(jìn)細(xì)胞增殖，而這正是與NSCLC相似的顯著表型。
迄今為止，組蛋白乙?；惓１徽J(rèn)為是由于組蛋白去乙?；富钚栽黾铀?。通過(guò)抑制該酶可增加組蛋白乙?；?，從而阻止NSCLC腫瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)NSCLC細(xì)胞凋亡。
為了驗(yàn)證通過(guò)激活的糖原分解增加組蛋白乙?；欠裼邢嗤男Ч?，科學(xué)家們將3種NSCLC細(xì)胞（A549、H2030和H1299）注射到小鼠體內(nèi)作為對(duì)照組，與3種NSCLC細(xì)胞和Malin過(guò)表達(dá)（Malin-OE）細(xì)胞共注射組對(duì)比顯示，在3種NSCLC細(xì)胞系中Malin-OE都能顯著降低腫瘤的生長(zhǎng)。
這些數(shù)據(jù)證實(shí)核糖原與NSCLC的生長(zhǎng)速度增加有關(guān)，通過(guò)增加Malin的豐度可促進(jìn)核糖原分解，抑制NSCLC的生長(zhǎng)。
糖原在不同癌癥中的作用是一個(gè)有趣且迅速發(fā)展的研究領(lǐng)域。這項(xiàng)研究證明了核糖原代謝在為組蛋白乙酰化提供底物中的作用，以及肺癌如何干擾這一途徑以促進(jìn)腫瘤增殖。
鑒于小鼠移植腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的顯著抑制，該研究還提示核糖原代謝途徑或可作為NSCLC新的治療靶點(diǎn)。
小結(jié)
領(lǐng)域：肺癌
雜志：Cell Metabolism
亮點(diǎn)：來(lái)自美國(guó)肯塔基大學(xué)馬基癌癥中心的科學(xué)家們解決了一個(gè)百年謎團(tuán)——糖原代謝在細(xì)胞核中的作用。他們證明E3泛素連接酶Malin可通過(guò)促進(jìn) GPBB的核轉(zhuǎn)移來(lái)推動(dòng)核糖原分解，增加組蛋白乙?；瑥亩种芅SCLC腫瘤生長(zhǎng)。該研究揭示核糖原代謝途徑或可作為NSCLC新的治療靶點(diǎn)。
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