此次會上安進(jìn)的最新數(shù)據(jù)顯示，AMG 510在肺癌方面有了更多令人鼓舞的信號。但考慮到行業(yè)的超高期望，該數(shù)據(jù)可能會讓一些人士失望......
2019年國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)主辦的第20屆世界肺癌大會（WCLC）于9月7-10日在西班牙巴塞羅那召開。此次會議上，安進(jìn)公布了行業(yè)密切關(guān)注的KRAS抑制劑AMG 510的最新研究數(shù)據(jù)。
會上數(shù)據(jù)來自一項正在進(jìn)行的首個人體開放標(biāo)簽I期研究，該研究在既往已接受過至少2種或多種療法治療的KRAS G12C突變實體瘤患者中開展。這些患者隨機(jī)分為四個劑量組：180mg、360mg、720mg、960mg，每日口服一次。主要終點是安全性，關(guān)鍵次要終點包括藥代動力學(xué)、客觀緩解率（ORR，每六周評估一次）、緩解持續(xù)時間（DOR）、無進(jìn)展生存期。
研究的初步數(shù)據(jù)已在今年6月召開的美國臨床腫瘤學(xué)會第55屆年會上公布。在WCLC會上呈現(xiàn)的是對更多患者進(jìn)行的額外隨訪結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在接受治療的34例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，23例可評估療效，其中11例（48%）獲得部分緩解、11例（48%）疾病穩(wěn)定、1例病情進(jìn)展（4%），即ORR為48%、疾病控制率（DCR）為96%。此外，數(shù)據(jù)顯示，在13例接受劑量960mg治療的療效可評估患者中，有7例患者（54%）獲得部分緩解、6例患者（46%）疾病穩(wěn)定，即ORR為54%、DCR為。
安全性方面，34例NSCLC患者中，沒有觀察到劑量限制性**，也沒有發(fā)生導(dǎo)致停藥的不良事件，有27例患者仍在治療。34例患者中僅9例（26.5%）報告了1級或2級治療相關(guān)不良事件（TRAE），3例患者報告三級TRAE（貧血和腹瀉），沒有發(fā)生4級或以上級別的TRAE。
根據(jù)上述數(shù)據(jù)，安進(jìn)已選擇每日一次960mg劑量作為擴(kuò)展隊列研究和II期研究中AMG 510的給藥劑量。
該研究的首席調(diào)查員、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院西特曼癌癥中心Ramaswamy Govindan教授對研究結(jié)果給予了高度評價：“KRAS G12C突變型肺腺癌是NSCLC中有潛力接受接受靶向治療的亞群之一。會上公布的數(shù)據(jù)繼續(xù)顯示，AMG 510具有令人鼓舞的抗腫瘤活性、有機(jī)會為這組患者提供一種很有前途的口服療法。”
當(dāng)前，安進(jìn)正在迅速推進(jìn)AMG 510臨床項目，960mg劑量擴(kuò)展隊列已完成患者入組，該公司將在9月底舉行的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)上公布下一次臨床更新數(shù)據(jù)，包括結(jié)直腸癌患者數(shù)據(jù)。
雖然I期試驗著眼于AMG510單一療法，但考慮到腫瘤可能產(chǎn)生治療耐藥，聯(lián)合療法將是AMGEN開發(fā)項目的重要組成部分。目前，安進(jìn)正在針對AMG 510與抗PD-1抑制劑的組合隊列入組NSCLC患者，另一項關(guān)鍵II期單藥研究也正在入組患者。
行業(yè)反應(yīng)：有點失望，但數(shù)據(jù)仍足以維持對AMG 510高價值項目的良好預(yù)期
上周，Evercore ISI分析師就曾推測，AMG 510治療肺癌的客觀緩解率可能會達(dá)到70-80%。另有一些分析師期望，960mg劑量的總緩解率預(yù)計在50%-70%。不過這些人士也承認(rèn)這是一個非常高的門檻。
德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心腫瘤學(xué)家John Heymach在回答行業(yè)網(wǎng)站BioPharma Dive提問時就表示：“這些數(shù)據(jù)提供了明確的證據(jù)，證明這種藥物在G12C人群中具有顯著的抗腫瘤活性，這是我認(rèn)為可以提出這一主張的第一種靶向療法。”
不過，John Heymach警告稱，目前還不清楚AMG 510的治療緩解究竟能持續(xù)多久。但他同時指出，在KRAS G12C突變患者群體中，化療和免疫治療的緩解率僅在10-20%。而AMG 510的緩解率達(dá)到了48%、高劑量組達(dá)到了54%，一些在試驗早期接受治療的患者在6-10個月后仍保持緩解。
由于研究患者人數(shù)較少，目前還不能得出關(guān)于緩解率和緩解持久性的明確結(jié)論。但會上公布的數(shù)據(jù)似乎會在一定程度上促使行業(yè)分析人士重新對AMG 510設(shè)定預(yù)期。不過，醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma表示，雖然結(jié)果提示AMG 510不會在所有KRAS患者中起作用，最新數(shù)據(jù)仍足以維持對這一高價值項目的良好預(yù)期。
KRAS：腫瘤學(xué)“不可成藥”靶標(biāo)的代名詞，制藥界的“珠峰”，三十年來尚未攻克
KRAS是發(fā)現(xiàn)的首批癌基因之一，研究已超過三十年，其突變存在于大約1/4的人類腫瘤中，是腫瘤學(xué)藥物研發(fā)領(lǐng)域最明確的靶標(biāo)之一。
然而遺憾的是，盡管前景很好，但KRAS長期以來幾乎無法攻克，原因在于KRAS蛋白是一種無特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)，無明顯結(jié)合位點，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制其活性的化合物。目前，KRAS已成為腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域“不可成藥”靶標(biāo)的代名詞。
AMG510是成功靶向KRAS并進(jìn)入人體臨床開發(fā)的首批小分子抑制劑之一，可抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白，該突變存在于約13%的非小細(xì)胞肺癌、3-5%結(jié)直腸癌、1-2%其他類型實體瘤，目前尚無針對該突變的藥物獲批。
AMG510通過將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結(jié)合狀態(tài)來特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。AMG510是業(yè)內(nèi)最受關(guān)注的早期資產(chǎn)，有可能使安進(jìn)實現(xiàn)攻克KRAS的機(jī)會。
KRAS：其他競爭對手
在KRAS領(lǐng)域，安進(jìn)可能面臨來自Mirati Therapeutics的競爭，后者也有一個靶向KRAS G12C突變的候選藥物MRTX849，并且在臨床前研究中獲得了出色數(shù)據(jù)，今年晚些時候預(yù)計公布I期研究結(jié)果。今年7月，諾華與Mirati達(dá)成一項臨床合作，評估MRTX849與諾華SHP2抑制劑TN0155組合療法治療攜帶KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者。
SHP2是通過RAS/MAP激酶途徑傳遞細(xì)胞信號的一個重要介質(zhì)，在各種類型的癌癥中經(jīng)常過度活躍。臨床前數(shù)據(jù)顯示，基于互補(bǔ)的作用機(jī)制，將一種KRAS G12C抑制劑與一種SHP2抑制劑進(jìn)行聯(lián)合用藥具有提高的抗腫瘤活性。
此外，勃林格殷格翰本月初與魯賓制藥達(dá)成一項總交易價值超過7億美元的許可協(xié)議，開發(fā)魯賓制藥的MEK抑制劑與勃林格殷格翰的創(chuàng)新KRAS抑制劑，用于治療攜帶廣泛的致癌KRAS突變的胃腸道和肺癌。臨床前數(shù)據(jù)顯示，基于在抑制KRAS驅(qū)動癌癥方面的互補(bǔ)作用機(jī)制，將KRAS抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合用藥可以提高抗腫瘤活性。
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