1、雜質(zhì)之關(guān)鍵知識點(diǎn)

       雜質(zhì)定義

       按照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》定義，原料藥中所含的雜質(zhì)是指任何影響藥物純度的物質(zhì)，是藥物中存在的無治療作用、或影響藥物的穩(wěn)定性和療效、甚至對人體健康有害的物質(zhì)，從其化學(xué)結(jié)構(gòu)來分析是與原料藥存在差異的某種成分。簡言之，它是存在于某一新原料藥中任何影響藥品純度的物質(zhì)。

       雜質(zhì)的分類

       按其理化性質(zhì)一般分3類：

       有機(jī)雜質(zhì)（主要為工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)）、無機(jī)雜質(zhì)（反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等）及殘留溶劑（原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑）。

       按照其來源，雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。

       按照其**分類，雜質(zhì)又可分為**雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。

       雜質(zhì)分析方法及驗(yàn)證

       分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測定結(jié)果的專屬性與準(zhǔn)確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)首要問題是選擇合適的雜質(zhì)分析方法。

       而方法驗(yàn)證應(yīng)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行，重點(diǎn)在于專屬性和靈敏度的驗(yàn)證。專屬性系指在其它成分可能共存的情況下，采用的方法能準(zhǔn)確測定出被測雜質(zhì)的特性。檢測限是反映分析方法靈敏度的一個(gè)重要指標(biāo)，所用分析方法的檢測限一定要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對雜質(zhì)限度的要求，檢測限不得大于該雜質(zhì)的報(bào)告限度。

       PS：強(qiáng)降解試驗(yàn)對于未知雜質(zhì)的分離度考察是非常必要的，其目的主要是提供關(guān)于雜質(zhì)（特別是降解物）與主成分的分離情況、樣品穩(wěn)定性及降解途徑等重要信息，考察此情況下的分離度更具有實(shí)際意義。

       雜質(zhì)限度的制訂

       在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的限度時(shí)，安全性為首要考慮內(nèi)容，尤其對于有藥理活性或**的雜質(zhì)；其次應(yīng)考慮生產(chǎn)的可行性及批與批之間的正常波動(dòng)；還要考慮藥品本身的穩(wěn)定性。

       可根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、原料藥的制備工藝、制劑工藝、降解途徑等的研究及批次檢測結(jié)果來預(yù)測正式生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的雜質(zhì)概況。當(dāng)雜質(zhì)有特殊的藥理活性或**時(shí)，分析方法的定量限及檢出限應(yīng)與該雜質(zhì)的控制限度相適應(yīng)。設(shè)定的雜質(zhì)限度不能高于安全性數(shù)據(jù)所能支持的水平，同時(shí)也要與生產(chǎn)的可行性及分析能力相一致。在確保產(chǎn)品安全的前提下，雜質(zhì)限度的確定主要基于中試規(guī)模以上產(chǎn)品的實(shí)測情況，考慮到實(shí)際生產(chǎn)情況的誤差及產(chǎn)品的穩(wěn)定性，往往對限度做適當(dāng)放寬。如果各批次間的雜質(zhì)含量相差很大，則應(yīng)以生產(chǎn)工藝穩(wěn)定后的產(chǎn)品為依據(jù)，確定雜質(zhì)限度。

       創(chuàng)新藥關(guān)于有機(jī)雜質(zhì)的限度確定

       由于在創(chuàng)新藥物的研究過程中，需通過一系列的藥理毒理及臨床研究來驗(yàn)證該藥品的安全有效性，而研究所用的樣品本身會(huì)包含一定種類與數(shù)量的雜質(zhì)，所以如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用，即使有些雜質(zhì)的含量超出了原料藥或制劑常規(guī)要求（見下表）的質(zhì)控限度，仍可認(rèn)為該雜質(zhì)的含量已經(jīng)通過了安全性的驗(yàn)證。

       表1. 制劑的雜質(zhì)限度

       表2. 原料藥的雜質(zhì)限度

       在此前提之下，如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工藝所允許的限度范圍內(nèi)，那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的。同時(shí)，對上市后產(chǎn)品須進(jìn)行新增不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析，如與雜質(zhì)有關(guān)，則應(yīng)分析原因，設(shè)法降低雜質(zhì)含量，這樣制訂出來的雜質(zhì)限度才能保證產(chǎn)品的安全性。如某雜質(zhì)同時(shí)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，則對該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但需制訂合理的限度。對于用于某些適應(yīng)癥的藥物，可以根據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗(yàn)、利弊權(quán)衡等，對雜質(zhì)的限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。當(dāng)研究證明某些藥物中的雜質(zhì)與不良反應(yīng)有關(guān)，則應(yīng)在制訂該雜質(zhì)的限度時(shí)引起重視，并適當(dāng)提高限度要求。反之，雜質(zhì)的限度可適當(dāng)放寬。雜質(zhì)含量限度決策分析見下圖。

       圖1. 雜質(zhì)限度分析決策樹

       臨床研究申請與上市生產(chǎn)申請階段的雜質(zhì)研究

       申臨床時(shí)，雜質(zhì)研究工作可從以下幾方面考慮。1）安全性，在申報(bào)臨床研究前，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。2）同時(shí)，在臨床研究期間對雜質(zhì)分析方法進(jìn)行完善。3）對于創(chuàng)新藥物，雜質(zhì)限度的最終確定需根據(jù)臨床研究結(jié)果進(jìn)行綜合權(quán)衡。故在申報(bào)創(chuàng)新藥物臨床研究時(shí)，可對雜質(zhì)的限度做一個(gè)初步的規(guī)定。

       臨床研究結(jié)束后，應(yīng)將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)比較，如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)的含量超出原有的限度時(shí)，正常按照雜質(zhì)限度進(jìn)行決策分析即可。

       2、雜質(zhì)之知識點(diǎn)問與答

       雜質(zhì)研究應(yīng)有的邏輯是什么？

       基于雜質(zhì)譜分析的雜質(zhì)研究是一種“以源為始”的主動(dòng)思維模式，以“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的觀點(diǎn)，從雜質(zhì)來源入手，從制備工藝、化學(xué)結(jié)構(gòu)、處方組成的分析出發(fā)，評估、預(yù)測產(chǎn)品中可能存在的及潛在的副產(chǎn)物、中間體、降解物以及試劑、催化劑殘留等大體的雜質(zhì)概況，輔以適當(dāng)?shù)膹?qiáng)制降解、對照物質(zhì)的加入等驗(yàn)證的手段，考證建立的分析方法是否能夠?qū)⑺鼈冎鹨粰z出，并進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證工作；相比之下，傳統(tǒng)的雜質(zhì)研究是一種“以終為始”的被動(dòng)行為和逆向思維模式，從雜質(zhì)分析的結(jié)果出發(fā)，僅從建立的某種檢測方法所檢出的有關(guān)物質(zhì)中歸屬其來源情況，而未充分分析與驗(yàn)證可能存在的潛在雜質(zhì)情況，建立的分析方法能否全面檢出這些雜質(zhì)，故容易出現(xiàn)雜質(zhì)漏檢的情況，難以全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。

       常說的“雜質(zhì)譜”包含哪些內(nèi)容？

       雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；有針對性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評估雜質(zhì)的可接受水平；結(jié)合規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評估雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)，確立安全的雜質(zhì)控制水平。

       雜質(zhì)分析方法的驗(yàn)證應(yīng)具備怎樣的基本條件？

       簡而言之為，針對性和全面性！雜質(zhì)的微量性和復(fù)雜性，使得檢測方法的專屬性、靈敏度和準(zhǔn)確度十分關(guān)鍵。雜質(zhì)分析方法的對象是各個(gè)潛在的雜質(zhì)，因此，其分析方法的驗(yàn)證需要根據(jù)不同雜質(zhì)的特點(diǎn)綜合設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案，進(jìn)行有針對性的規(guī)范驗(yàn)證。

       雜質(zhì)控制僅在“質(zhì)量控制”模塊嗎？

       CTD格式中雜質(zhì)控制的考慮要體現(xiàn)在CMC的各個(gè)環(huán)節(jié)，而不是僅僅局限在“質(zhì)量控制”模塊，如制劑學(xué)科的原輔料控制。實(shí)際上這正是源頭控制、過程控制與終點(diǎn)控制相結(jié)合的雜質(zhì)控制理念的體現(xiàn)，在研發(fā)工作及申報(bào)資料的整理中都需要針對性的貫徹實(shí)施。

       雜質(zhì)研究中的“對比研究”是什么？

       對比研究是橋接上市藥物安全有效性信息的基礎(chǔ)，獲取上市產(chǎn)品雜質(zhì)信息的重要途徑，而且通過“類比思維”還可以減少研發(fā)工作的疏漏和復(fù)雜性。如BP收載了克林霉素磷酸酯的5種雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，**相差幾個(gè)數(shù)量級，國內(nèi)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝與原研廠不同（無菌灌裝），多經(jīng)過了劇烈的終端滅菌過程，而主藥水溶液高溫不穩(wěn)定，雜質(zhì)總量與原研廠產(chǎn)品相比同樣較高，但具體為何種雜質(zhì)，**如何，與原發(fā)廠產(chǎn)品雜質(zhì)是否相同，未進(jìn)行此方面對比研究，很難橋接上市產(chǎn)品的安全性信息，加之未進(jìn)行臨床試驗(yàn)或動(dòng)物安全性試驗(yàn)直接上市，其安全性風(fēng)險(xiǎn)極高。

       創(chuàng)新藥如何確定雜質(zhì)限度？

       創(chuàng)新藥雜質(zhì)限度的確定需要綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果綜合判定，除了用含有一定量雜質(zhì)的樣品進(jìn)行毒理試驗(yàn)外，也可以直接采用該雜質(zhì)進(jìn)行相應(yīng)的毒理試驗(yàn)，為雜質(zhì)限度的確定提供安全性方面的依據(jù)，這對于含可能具有遺傳**結(jié)構(gòu)單元的雜質(zhì)是必須的，通過體外點(diǎn)突變和染色體畸變試驗(yàn)進(jìn)行安全性考查，如果出現(xiàn)陽性結(jié)果，需通過優(yōu)化工藝過程，消除其生成，否則，需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格控制。如果某已知雜質(zhì)的**在相關(guān)的文獻(xiàn)上已有詳細(xì)記載，也可作為雜質(zhì)限度確定的依據(jù)之一。

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