1、Risankizumab概述

       2019年3月26日，Risankizumab經(jīng)PMDA批準在日本率先上市，用于治療對常規(guī)療法響應(yīng)不足的尋常型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病、膿包型銀屑病、紅皮病銀屑病。FDA和EMA分別于2019年4月23日及2019年4月26日在美國和歐盟獲批上市，用于治療中度至重度銀屑病成人患者。該藥是一種靶向于IL-23的IgG1單克隆抗體藥物，也是繼楊森的Guselkumab、默沙東/太陽制藥/Almirall的Tildrakizumab第三款上市的靶向IL-23p19亞基的單抗藥物。小編利用藥渡數(shù)據(jù)庫梳理了IL-23靶點藥物，供大家參考。

       圖1. Risankizumab藥物基本信息

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       2、IL-12/IL-23及IL-23靶點上市藥物

       表1. 靶向IL-23/IL-12及IL-23治療銀屑病上市藥物統(tǒng)計表

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       IL-23主要由活化的樹突狀細胞、巨噬細胞及單核細胞等產(chǎn)生，是IL-12異源二聚體細胞因子家族中新的一員，主要由IL-23p19和IL-12/IL-23p40兩個亞基組成，其中IL-12/IL-23p40是其與IL-12共同含有的亞基。IL-23p19與IL-12/IL-23p40兩個亞基單獨存在時，不具由生物學(xué)功能，只有二者相互連接形成同源二聚體，才能發(fā)揮生物學(xué)功能[1]。

       IL-23主要通過與其受體相互作用，激活下游信號通路發(fā)揮生物學(xué)功能。IL-23受體包括IL-12受體β1和IL-23受體2個亞基[2]。IL-23主要作用于Th17細胞，在Th17細胞的增殖與穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用，并能促進Th17細胞產(chǎn)生IL-17A、IL-17F及IL-22等細胞因子，這些炎癥因子作用于角質(zhì)形成細胞，導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞活化和過度增殖?；罨慕琴|(zhì)形成細胞又通過產(chǎn)生大量細胞因子、趨化因子和抗菌肽等，募集并激活T細胞等免疫細胞，形成免疫應(yīng)答的級聯(lián)效應(yīng)，引起銀屑病損害的發(fā)生[3]。

       圖2. 銀屑病發(fā)病機制中IL-23/IL-17通路[4]

       Ustekinumab是全人源化的IL-12/IL-23 IgG1單克隆抗體，同時也是第一個作用IL-23/IL-17軸的生物藥。IL-12和IL-23能促進T細胞分化為Th17和Th1, Ustekinumab可與IL-12/IL-23的p40亞單位結(jié)合，從而減少Th17和Th1的合成及其下游IL-17、IL-6、TNF-α等細胞因子的生成，達到治療銀屑病的目的。

       靶向IL-23的三款藥物Guselkumab、Tildrakizumab和Risankizumab發(fā)揮療效是基于選擇性與IL-23p19亞基結(jié)合，抑制其與IL-23受體的相互作用，從而抑制促炎細胞因子和趨化因子的釋放。

       表2.靶向IL-23/IL-12及IL-23擴展獲批適應(yīng)癥統(tǒng)計表

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       Ustekinumab在治療中度至重度斑塊狀銀屑病成人患者獲批后，十年間陸續(xù)獲批克羅恩病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎等，在不斷擴大適應(yīng)癥范圍的同時，也為其帶來豐厚的回報。據(jù)楊森年報統(tǒng)計，2014-2018年Stelara?全球市場銷售額分別為20.72億美元、24.74億美元、32.32億美元、40.11億美元和51.56億美元，隨著適應(yīng)癥不斷擴充，陸續(xù)獲批上市，該藥2018年直沖藥物全球市場銷售額第16位，可謂突飛猛進，驚喜連連。

       陸續(xù)上市的 Guselkumab、Tildrakizumab和Risankizumab除獲批適應(yīng)癥外，同時在開展克羅恩病、化膿性汗腺炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、特應(yīng)性皮炎、強直性脊柱炎、哮喘等自身免疫性疾病臨床試驗，楊森的另一款Tremfya?上市銷售第一年表現(xiàn)不俗，達到5.4億美元，將進入銷售爬坡階段。靶向IL-23p19三款上市藥物有望成為重磅藥物，進階藥界新貴。

       表3. 靶向IL-23/IL-12及IL-23上市藥物結(jié)構(gòu)特點、劑型、用法用量等統(tǒng)計表

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       表4. 靶向IL-23/IL-12及IL-23上市藥物臨床有效性統(tǒng)計表

       數(shù)據(jù)來源：各藥品說明書/文獻、藥渡整理

       從四款上市藥物獲批中度至重度斑塊狀銀屑病的關(guān)鍵臨床有效性比較，作為第三款靶向IL-23p19上市的Risankizumab，敢于選擇與Ustekinumab和 TNF-α抑制劑阿達木單抗頭對頭比較，體現(xiàn)了勃林格殷格翰和艾伯維對這款藥物成為IL-23靶點的best-in-class信心滿滿。ultIMMA-1和IMMvent兩個臨床試驗中PASI90、PASI100和Spga0/1關(guān)鍵性評價指標上Risankizumab明顯占優(yōu)。同靶點第三款上市藥物需要在關(guān)鍵臨床試驗變現(xiàn)出明顯治療優(yōu)勢，在后續(xù)上市銷售過程中才有望得到市場認可，突出重圍。

       表5. 靶向IL-23/IL-12及IL-23上市藥物臨床安全性統(tǒng)計表

       數(shù)據(jù)來源：FDA說明書、藥渡整理

       四款藥物在安全性上不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嚴重感染、嚴重超敏反應(yīng)，Ustekinumab還存在惡性腫瘤、可逆性腦白質(zhì)后補綜合征等嚴重不良反應(yīng)。

       3、全球IL-23相關(guān)靶點臨床在研藥物研發(fā)

       表6.全球IL-23相關(guān)靶點臨床在研藥物統(tǒng)計表

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       臨床在研的IL-23p19靶點藥物共計4款，安進/艾爾建為避開競爭激烈的銀屑病，選擇克羅恩病作為Brazikumab第一個適應(yīng)癥申請上市，尋求適應(yīng)癥上的差異化。禮來的Mirikizumab是首個靶向IL-23p19人源化IgG4單克隆抗體，抗體結(jié)構(gòu)上有別于其他同靶點藥物。目前正在開展克羅恩病、斑塊狀銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎臨床III期試驗招募。未來IL-23p19靶點藥物市場將被上市三款藥物以及臨床III期在研的Brazikumab和Mirikizumab的五款藥物牢牢占據(jù)，該靶點藥物已經(jīng)達到飽和狀態(tài)。

       4、國內(nèi)靶向IL-23/IL-12及IL-23藥物研發(fā)

       表7. 國內(nèi)靶向IL-23/IL-12及IL-23藥物研發(fā)狀態(tài)統(tǒng)計表

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       從國內(nèi)IL-12/IL-23及IL-23靶點藥物進口進展情況分析，楊森、勃林格殷格翰/艾伯維、艾爾建和禮來均看好中國市場，未來在國內(nèi)將上演五強爭霸賽。

       烏司奴單抗于2017年在國內(nèi)批準上市，治療中重度斑塊狀銀屑病。烏司奴單抗在國內(nèi)用于治療中重度斑塊狀銀屑病臨床試驗結(jié)果顯示，82.5%的患者在第12周可達到PASI75，80.4%患者在第28周可達到PASI90，療效顯著。喜達諾?針對克羅恩病的適應(yīng)癥已被CDE納入第二批臨床急需境外新藥名單中，有望在2019年完成獲批。除此之外還在國內(nèi)開展系統(tǒng)性紅斑狼瘡III期臨床試驗。烏司奴單抗45 mg/0.5 mL/支零售價格39950元，誘導(dǎo)期第0周、4周給藥，之后維持期每12周給藥，維持期每年需要4次注射，首年治療費用23.97萬元，相比于傳統(tǒng)小分子藥物治療銀屑病，該藥物治療國內(nèi)患者接受起來較為困難。

       國內(nèi)江蘇荃信生物研發(fā)的烏司奴單抗生物類似藥進入臨床I期試驗，擬用于治療成人中度至重度斑塊狀銀屑病。

       除進口藥物，國內(nèi)中山康方研發(fā)的AK101以IL-12/IL-23p40為靶點，國內(nèi)申請專利CN103275222B，一種阻斷白介素12p40功能的單克隆抗體及其編碼基因和應(yīng)用，申請日為2013年5月15日。推該藥物研發(fā)在2013年之前，瞄準同靶點藥物烏司奴單抗。

       5、藥渡觀點

       全球用于治療銀屑病有4款I(lǐng)L-23相關(guān)的上市藥物，包括楊森的靶向IL-12/IL-23p40Ustekinumab、三款靶向IL-23p19楊森的Guselkumab、默沙東/太陽制藥的Tildrakizumab和勃林格殷格翰/艾伯維Risankizumab，以及臨床III期在研安進/艾爾建的Brazikumab和禮來的Mirikizumab，IL-23相關(guān)靶點藥物處于飽和狀態(tài)。

       除Ustekinumab外，根據(jù)現(xiàn)有臨床試驗有效性和安全性分析，該細分靶點中楊森的Guselkumab和勃林格殷格翰/艾伯維Risankizumab有望成為全球重磅藥物，在自身免疫性疾病巨大的市場中占據(jù)一席之地，成為藥界新貴。同時在開展的臨床III期試驗中，IL-23抑制劑Guselkumab、Tildrakizumab和Risankizumab在中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥的PASI75、PASI90和sPAG0/1關(guān)鍵性評價指標顯著優(yōu)于阿達木單抗和依那西普TNF-α抑制劑，隨著IL-23抑制劑獲批上市，將逐步搶占TNF-α抑制劑銀屑病全球市場份額。

       與TNF-α抑制劑類似，靶向IL-23藥物在開展自身免疫性疾病多種適應(yīng)癥以及潰瘍性結(jié)腸炎，如楊森的Ustekinumab從2009年上市的10年間，相繼獲批中度至重度斑塊狀銀屑病12歲及以上青少年及成人患者、活躍的銀屑病性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和中度至嚴重活動性潰瘍性結(jié)腸炎，2018年全球市場銷售額高達達到52億美元，位居全球藥物銷售排行榜第16位，隨著IL-23p19靶點藥物上市并不斷擴展適應(yīng)癥，該靶點藥物全球市場表現(xiàn)將逐步凸顯。

       縮略語

       PASI: Psoriasis area and severity index，銀屑病皮損面積和嚴重性指數(shù)

       sPGA: static physician's global assessment

       參考文獻

       [1] Yannam, G. R., Gutti, T., Poluektova, L. Y. IL-23 infections, inflammation, autoimmunity and cancer: possible role in HIV-1 and AIDS. J NeuroimmunePharmacol, 2012, 7(1): 95-112.

       [2] Pharham, C., Chirica, M., Timans, J., et al. A receptor for the heterodimericcytokine IL-23 is composed of IL-12 Rbetal and a novel cytokine recptorsubunit, IL-23R. J Immunol, 2002, 168(11): 5699-5708.

       [3] 賀曉珍，黃曉雯，玉婷等，靶向白細胞介素-23治療自身免疫性疾病的研究進展，國際免疫學(xué)雜志, 2018, 41(6): 670-675.

       [4] Brian, J. N. Cracking the cytokine code in psoriasis, Nature medicine, 2007,13, 242-244.

       [5] Reich, K., Papp, K. A., Blauvelt, A., Tyring, S., T., et al. Tildrakizum abversus placebo or etanercept for chronic plaque psoriasis (reSURFACE1 and reSURFACE2): results from two randomized controlled, phase 3 trials. Lancet, 2017, 390: 276-288.

       [6] Reich, K., Gooderham, M., Thaci, D., et al. Risankizumab compared with adalimumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (IMMvent): a randomized, double-blind, active-comparator-controlled phase 3 trial, Lancet, 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30952-3.

       [7] FDA官網(wǎng)