大分子越來(lái)越受到市場(chǎng)青睞，小分子越來(lái)越難于發(fā)現(xiàn)，為近年來(lái)全球藥品發(fā)展大趨勢(shì)。2018全球藥品銷(xiāo)冠，依舊為修美樂(lè)，近200億美元；而小分子銷(xiāo)售額排名略有變化，阿哌沙班以微弱優(yōu)勢(shì)替代了來(lái)那度胺，位居第一，而緊隨二者之后的，即為本文主角伊布替尼，首個(gè)上市的BTK抑制劑。且通過(guò)進(jìn)一步查詢(xún)發(fā)現(xiàn)，其臨床擴(kuò)展適應(yīng)癥依舊在緊鑼密鼓的進(jìn)行著，相信未來(lái)幾年內(nèi)，伊布替尼的市場(chǎng)狀態(tài)將保持一定的增長(zhǎng)。
1、伊布替尼簡(jiǎn)介
伊布替尼，為首個(gè)上市的布魯頓型酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，由美國(guó)Pharmacyclics和美國(guó)Johnson & Johnson共同研發(fā)，2013年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2014年獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2016年獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，2017年獲中國(guó)CFDA批準(zhǔn)上市，商品名為Imbruvica®/億珂®。
2、獲批/在研適應(yīng)癥
伊布替尼最初獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為曾接受至少1次既往治療的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），后又獲FDA先后批準(zhǔn)多個(gè)適應(yīng)癥，其中包括慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、攜帶或不攜帶del 17p刪除突變的小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、Waldenstrom的巨球蛋白血癥（WM）、至少經(jīng)1種抗CD20療法治療且需系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤、既往接受一種或更多種療法失敗的慢性移植物抗宿主病。
另外，伊布替尼還處于針對(duì)其他適應(yīng)癥的臨床研究，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰 腺癌，急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胃腸癌、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌等等。
3、全球銷(xiāo)售額
伊布替尼自2013年獲批上市以來(lái)，全球銷(xiāo)售額持續(xù)增長(zhǎng)。從2014年的6.92億美元，增長(zhǎng)至2018年的62.05億美元，位列2018年全球藥品銷(xiāo)售榜單第11位，小分子排名第3位（第1為阿哌沙班、第2為來(lái)那度胺），一舉成為替尼類(lèi)藥物銷(xiāo)冠。全球銷(xiāo)售數(shù)據(jù)見(jiàn)下圖。
圖. 伊布替尼的全球銷(xiāo)售數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)(整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù))
4、靶點(diǎn)介紹
伊布替尼的作用靶點(diǎn)為布魯頓型酪氨酸激酶（BTK），該蛋白是非受體蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成員。BTK在1993年被確定為人X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)中的缺陷蛋白。這種蛋白在B細(xì)胞各個(gè)發(fā)展階段均有表達(dá)(除了最終分化的漿細(xì)胞)，此外在骨髓細(xì)胞和紅系祖細(xì)胞中也有少量表達(dá)。
BTK活化過(guò)程復(fù)雜。細(xì)胞膜上的一些受體受到相應(yīng)配體的刺激后被激活，活化的受體會(huì)募集并磷酸化胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶PI3K，磷酸化的PI3K接著將膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）轉(zhuǎn)化為第二信使分子肌醇三磷酸（PIP3）。PIP3結(jié)合到BTK的PH結(jié)構(gòu)域，BTK隨后會(huì)被募集至細(xì)胞膜，隨后BTK Tyr-551 殘基被Syk和Lyn激酶磷酸化。BTK接著在Tyr-223殘基進(jìn)行自磷酸化反應(yīng)從而具備生理活性。
5、臨床優(yōu)勢(shì)
每日給藥一次，副作用較輕；
首個(gè)BTK抑制劑，對(duì)B細(xì)胞惡化的增殖、粘附、趨向等有效；
首個(gè)也是唯一1個(gè)FDA批準(zhǔn)用于治療Waldenstrom巨球蛋白血癥的藥物；
首個(gè)也是唯一1個(gè)用于之前接受過(guò)全身治療的cGVHD患者；
III期RAY試驗(yàn)，MCL患者應(yīng)答時(shí)間持續(xù)35.6個(gè)月，達(dá)到完全響應(yīng)；
III期RAY試驗(yàn)，MCL患者中位OS(42個(gè)月)明顯優(yōu)于Torisel(27個(gè)月)。
表1. 伊布替尼在國(guó)內(nèi)的部分3期臨床試驗(yàn)
整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)
6、同靶點(diǎn)品種
通過(guò)查詢(xún)，除2013年首個(gè)BTK抑制劑伊布替尼上市后，2017年又一替尼類(lèi)藥物Acalabrutinib（治療套細(xì)胞淋巴瘤）獲批上市。在研藥物當(dāng)中，國(guó)內(nèi)企業(yè)濟(jì)神州的澤布替尼已進(jìn)入到NDA階段，獲批在即；臨床III期品種為國(guó)外企業(yè)Principia Biopharma的PRN-1008，當(dāng)前研發(fā)狀態(tài)處于進(jìn)行當(dāng)中，不過(guò)，其適應(yīng)癥為免疫系統(tǒng)疾病尋常型天皰瘡；臨床II期品種、I期品種各有17個(gè)品種在線(xiàn)；整體趨勢(shì)見(jiàn)下圖。
圖. BTK抑制劑全球研發(fā)狀態(tài)（2019.8，整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)）
7、國(guó)內(nèi)伊布替尼的注冊(cè)申請(qǐng)
截至發(fā)稿（2019.8），國(guó)內(nèi)對(duì)于伊布替尼的注冊(cè)申請(qǐng)，除原研公司已獲批進(jìn)口外，國(guó)內(nèi)企業(yè)杭州中美華東制藥有限公司、山東新魯醫(yī)藥有限公司、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、徐州萬(wàn)邦金橋制藥有限公司、北京深藍(lán)海生物醫(yī)藥科技有限公司、浙江海正藥業(yè)股份有限公司、上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司、哈爾濱珍寶制藥有限公司，均以化藥3.1類(lèi)狀態(tài)進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)，結(jié)論均為批臨床。值得一提的是，原研公司除以5.1申請(qǐng)進(jìn)口外，還以化藥2.4進(jìn)行申請(qǐng)，最近信息為提交補(bǔ)充申請(qǐng)。
8、小結(jié)
伊布替尼，能夠以靶點(diǎn)BTK首個(gè)藥物狀態(tài)上市，并5年內(nèi)取得如此傲人的市場(chǎng)反饋，可以說(shuō)，在驗(yàn)證了靶點(diǎn)的同時(shí)，也帶來(lái)了各方面的收益，為這類(lèi)藥物開(kāi)了個(gè)好頭。如文中所述，全球?qū)τ谠摪悬c(diǎn)，無(wú)論是新藥、還是仿制藥，都在持續(xù)開(kāi)發(fā)當(dāng)中，適應(yīng)癥也在不斷擴(kuò)展，BTK抑制劑的潛力依舊存在，值得深挖。而進(jìn)一步對(duì)于我國(guó)來(lái)說(shuō)，同類(lèi)藥物澤布替尼已進(jìn)入到NDA階段，且正在不斷的向FDA進(jìn)軍，值得業(yè)內(nèi)關(guān)注?？偟膩?lái)說(shuō)，伊布替尼引領(lǐng)的BTK抑制劑，在未來(lái)的一段時(shí)間內(nèi)，空間擴(kuò)展?jié)摿€是很大的！
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