肌營(yíng)養(yǎng)不良是一種遺傳性肌肉消耗疾病，臨床表現(xiàn)為不同程度的骨骼肌肉萎縮，嚴(yán)重時(shí)甚至累及心肌。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球大約每3600個(gè)男孩中就有一個(gè)患有這種疾病，一般患者的壽命只有二十多歲。
多年來(lái)，科學(xué)家一直在尋找治療肌營(yíng)養(yǎng)不良的方法。近些年研究人員在基因編輯上看到治療肌營(yíng)養(yǎng)不良的新曙光。近日，來(lái)自加拿大、美國(guó)和瑞典的研究人員發(fā)現(xiàn)，在肌營(yíng)養(yǎng)不良小鼠模型中，通過(guò)CRISPR系統(tǒng)編輯一個(gè)參與產(chǎn)生促進(jìn)肌肉力量的蛋白質(zhì)的基因可以減輕癥狀。該研究成果發(fā)表在《Nature》雜志上。
此前有研究表明，肌營(yíng)養(yǎng)不良是Lama2基因突變的結(jié)果。這些突變會(huì)阻止某些蛋白質(zhì)的生成，而這些蛋白質(zhì)是肌肉發(fā)育過(guò)程中必不可少的。Lama2基因突變還會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元髓鞘的破壞，導(dǎo)致神經(jīng)損傷。目前，科學(xué)家一直在尋找靶向該基因的治療方法。
在新的研究中，科學(xué)家們采用了一種新的方法——編輯相關(guān)基因Lama1。這個(gè)基因也參與了肌肉生產(chǎn)和發(fā)育過(guò)程中蛋白質(zhì)的生成。但與Lama2不同的是,它可以通過(guò)基因編輯促進(jìn)另一個(gè)叫做laminin-α1蛋白的產(chǎn)生,也可以促進(jìn)肌肉組織的生成?？茖W(xué)家們已經(jīng)證明，Lama2的缺陷可以通過(guò)另一種類型的Lama1基因的過(guò)表達(dá)來(lái)彌補(bǔ)。
加拿大多倫多兒童醫(yī)院研究中心的工作人員和美國(guó)同事在鼠標(biāo)疾病模型中成功地證明，可以通過(guò)一種CRISPR-dCas9系統(tǒng)增強(qiáng)小鼠自身Lama1的表達(dá)能力。研究人員從金黃色葡萄球菌中選擇dCas9，并將其與病毒轉(zhuǎn)錄域VP64（一個(gè)trans-激活因子）和一段RNA連接在一起形成CRISPR-dCas9系統(tǒng)，并裝載到AAV9病毒載體上。dCas9不能直接切割DNA，但能夠通過(guò)RNA指導(dǎo)的位置與DNA結(jié)合。一旦有激活因子或抑制因子與該蛋白結(jié)合，dCas9就會(huì)變轉(zhuǎn)成一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子來(lái)控制基因表達(dá)。
研究人員首先在小鼠成纖維細(xì)胞上測(cè)試人工激活因子，并選擇三種最有效的RNA指導(dǎo)用于Lama1基因的調(diào)節(jié)部分。CRISPR系統(tǒng)包裝在AAV9型腺病毒中，這種病毒對(duì)動(dòng)物的肌肉組織具有高親和力。
小鼠的初步測(cè)試表明，需要同時(shí)使用所有三種RNA指導(dǎo)來(lái)有效誘導(dǎo)肌肉中的Lama1表達(dá)。預(yù)防性實(shí)驗(yàn)表明，在新生老鼠的血液中引入人工激活因子和向?qū)俨《究梢苑乐构趋兰⊥嘶?/p>
此外，作者還展示了在已經(jīng)患病的老鼠中的治療潛力：向三周大小的小鼠引入高劑量的腺病毒，其癱瘓跡象不僅阻止了疾病的進(jìn)展，而且在第六周時(shí)能觀察到小鼠的活動(dòng)能力顯著提高。
研究人員報(bào)告說(shuō)，在小鼠身上測(cè)試基因編輯技術(shù)顯示出積極的結(jié)果。小鼠的纖維化程度有所降低，肌纖維體積增大。他們還發(fā)現(xiàn)，治療因癥狀而癱瘓的小鼠可以讓它們站起來(lái)走動(dòng)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度也加快了，這是髓鞘破壞逆轉(zhuǎn)的跡象。
當(dāng)然，這一發(fā)現(xiàn)僅僅是一個(gè)開(kāi)端，在對(duì)人類受試者進(jìn)行技術(shù)測(cè)試之前，還需要進(jìn)行更多的研究。
不過(guò)我們有理由相信，在不久的將來(lái)，肌營(yíng)養(yǎng)不良這一疾病將會(huì)得到治愈。
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