肌營養(yǎng)不良是一種遺傳性肌肉消耗疾病，臨床表現(xiàn)為不同程度的骨骼肌肉萎縮，嚴重時甚至累及心肌。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球大約每3600個男孩中就有一個患有這種疾病，一般患者的壽命只有二十多歲。
多年來，科學家一直在尋找治療肌營養(yǎng)不良的方法。近些年研究人員在基因編輯上看到治療肌營養(yǎng)不良的新曙光。近日，來自加拿大、美國和瑞典的研究人員發(fā)現(xiàn)，在肌營養(yǎng)不良小鼠模型中，通過CRISPR系統(tǒng)編輯一個參與產(chǎn)生促進肌肉力量的蛋白質的基因可以減輕癥狀。該研究成果發(fā)表在《Nature》雜志上。
此前有研究表明，肌營養(yǎng)不良是Lama2基因突變的結果。這些突變會阻止某些蛋白質的生成，而這些蛋白質是肌肉發(fā)育過程中必不可少的。Lama2基因突變還會導致神經(jīng)元髓鞘的破壞，導致神經(jīng)損傷。目前，科學家一直在尋找靶向該基因的治療方法。
在新的研究中，科學家們采用了一種新的方法——編輯相關基因Lama1。這個基因也參與了肌肉生產(chǎn)和發(fā)育過程中蛋白質的生成。但與Lama2不同的是,它可以通過基因編輯促進另一個叫做laminin-α1蛋白的產(chǎn)生,也可以促進肌肉組織的生成?？茖W家們已經(jīng)證明，Lama2的缺陷可以通過另一種類型的Lama1基因的過表達來彌補。
加拿大多倫多兒童醫(yī)院研究中心的工作人員和美國同事在鼠標疾病模型中成功地證明，可以通過一種CRISPR-dCas9系統(tǒng)增強小鼠自身Lama1的表達能力。研究人員從金黃色葡萄球菌中選擇dCas9，并將其與病毒轉錄域VP64（一個trans-激活因子）和一段RNA連接在一起形成CRISPR-dCas9系統(tǒng)，并裝載到AAV9病毒載體上。dCas9不能直接切割DNA，但能夠通過RNA指導的位置與DNA結合。一旦有激活因子或抑制因子與該蛋白結合，dCas9就會變轉成一個轉錄因子來控制基因表達。
研究人員首先在小鼠成纖維細胞上測試人工激活因子，并選擇三種最有效的RNA指導用于Lama1基因的調節(jié)部分。CRISPR系統(tǒng)包裝在AAV9型腺病毒中，這種病毒對動物的肌肉組織具有高親和力。
小鼠的初步測試表明，需要同時使用所有三種RNA指導來有效誘導肌肉中的Lama1表達。預防性實驗表明，在新生老鼠的血液中引入人工激活因子和向導腺病毒可以防止骨骼肌退化。
此外，作者還展示了在已經(jīng)患病的老鼠中的治療潛力：向三周大小的小鼠引入高劑量的腺病毒，其癱瘓跡象不僅阻止了疾病的進展，而且在第六周時能觀察到小鼠的活動能力顯著提高。
研究人員報告說，在小鼠身上測試基因編輯技術顯示出積極的結果。小鼠的纖維化程度有所降低，肌纖維體積增大。他們還發(fā)現(xiàn)，治療因癥狀而癱瘓的小鼠可以讓它們站起來走動。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導速度也加快了，這是髓鞘破壞逆轉的跡象。
當然，這一發(fā)現(xiàn)僅僅是一個開端，在對人類受試者進行技術測試之前，還需要進行更多的研究。
不過我們有理由相信，在不久的將來，肌營養(yǎng)不良這一疾病將會得到治愈。
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