早發(fā)現(xiàn)早治療，是抗擊癌癥的上策，但真正做起來(lái)也得有側(cè)重點(diǎn)。不同國(guó)家和人種，在癌癥發(fā)病率上可有很大的區(qū)別。比如要是在中國(guó)，下大力氣預(yù)防歐美國(guó)家才高發(fā)的皮膚黑色素瘤，最后八成是吃力不討好。

       《柳葉刀》基于中國(guó)研究數(shù)據(jù)制作的這張圖，基本就告訴中國(guó)人該先防什么了，至少在惡性腫瘤上，肺癌、肝癌和胃癌就得好好重視。在這三大癌癥里，肺癌患者數(shù)最多，但生存率的是肝癌，患者的5年生存率只有12.6%。

       發(fā)病多 治療難，才會(huì)導(dǎo)致患者的生存率一直提不上去。就拿防癌來(lái)說(shuō)，即將到來(lái)的7月28日是“世界肝炎日”，而在中國(guó)廣泛傳播的病**肝炎，尤其是乙肝，正是肝癌發(fā)病主要的危險(xiǎn)因素之一，乙肝大國(guó)=肝癌大國(guó)啊。

       防不好防，治也不好治。早期肝癌雖說(shuō)有手術(shù)、肝移植、消融等一系列綜合治療手段，但不管怎么治，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)都在70%的數(shù)字上居高不下。至于晚期肝癌的治療？說(shuō)成是全球醫(yī)學(xué)界的大難題，都不算夸張。

       不過(guò)在免疫治療掀起大潮的時(shí)代，地平線上也出現(xiàn)了久違的曙光：已經(jīng)被FDA授予突破性療法資格的PD-L1抑制劑Atezolizumab，聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗（安維汀）的免疫聯(lián)合治療方案（下文簡(jiǎn)稱“T+A”方案），就是有潛力破解這道難題的一種新療法。

       全球第一個(gè)PD-L1抑制劑和全球第一個(gè)抗血管生成藥物聯(lián)手組成的“T+A”方案，是怎么敲開(kāi)晚期肝癌這顆“銅豌豆”的呢？

       理論和現(xiàn)實(shí)，總有那么些差別

       免疫治療出現(xiàn)之前，晚期肝癌的治療探索，只能用“屢戰(zhàn)屢敗”來(lái)形容，迄今為止在臨床II期和III期失敗的試驗(yàn)接近100個(gè)。我們已經(jīng)看到，免疫治療在面對(duì)肺癌這個(gè)棘手的敵人時(shí)，超越了傳統(tǒng)治療手段，那么在肝癌上又如何呢？

       科學(xué)家和醫(yī)生選擇讓免疫治療來(lái)攻堅(jiān)，是有理論基礎(chǔ)的。與其他實(shí)體腫瘤類似，肝癌的發(fā)生也少不了各種內(nèi)外因?qū)е碌幕蛲蛔?，這就會(huì)使癌細(xì)胞產(chǎn)生可以被免疫系統(tǒng)識(shí)別的新抗原，也就是說(shuō)，肝癌具有免疫原性。

       不過(guò)，肝癌偏偏還有兩大特殊之處：一方面是肝 臟本身的“天生缺陷”，作為人體清除病原體，調(diào)節(jié)免疫的主要器官之一，肝 臟天生就處于一種免疫抑制狀態(tài)，免疫系統(tǒng)對(duì)這里的異常情況并不敏感，于是癌細(xì)胞很容易逃避追殺。

       另外一方面，不管是病**肝炎致癌，還是非酒精性和酒精性脂肪肝致癌，基本都要經(jīng)過(guò)慢性炎癥階段，這會(huì)使肝 臟整體進(jìn)入一種免疫耐受狀態(tài)——免疫細(xì)胞都去圍剿病毒和炎癥了，哪還顧得上躲在一邊的癌細(xì)胞呢。

       所以，免疫治療在肝癌破局的關(guān)鍵點(diǎn)，就是充分激活不夠敏感的免疫系統(tǒng)，讓它們?nèi)?duì)抗肝癌。以PD-1/L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，就是專門給免疫系統(tǒng)松綁的，招式按說(shuō)是正好對(duì)路。

       然而老話說(shuō)，“先胖不算胖，后胖壓倒炕”。理論和現(xiàn)實(shí)，往往不能劃等號(hào)。

       Nivolumab和Pembrolizumab兩大風(fēng)風(fēng)光光的PD-1抑制劑，在肝癌治療上初步探索還真取得了不錯(cuò)的療效，它們憑借著接近20%的客觀緩解率，獲得了FDA用于二線治療的批準(zhǔn)。但這些成果，卻沒(méi)經(jīng)受住III期試驗(yàn)的檢驗(yàn)。

       就在今年，Nivolumab單藥一線治療肝癌和Pembrolizumab單藥二線治療的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)相繼失敗，都未能體現(xiàn)免疫治療對(duì)比現(xiàn)有療法的優(yōu)勢(shì)[10]。這對(duì)于免疫治療在肝癌的探索，無(wú)疑是一大盆冷水。

       看來(lái)，PD-1抑制劑單獨(dú)激活的免疫反應(yīng)，還不足以扳倒肝癌。不過(guò)“一個(gè)好漢三個(gè)幫”，聯(lián)合用藥現(xiàn)在是免疫治療整體發(fā)展的大趨勢(shì)，相關(guān)的試驗(yàn)占到了全部免疫治療臨床探索的八成。

       在肝癌上，誰(shuí)會(huì)成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的好幫手呢？

       援軍，其實(shí)是最熟悉的陌生人

       眾所周知，由于缺乏理想的靶點(diǎn)，靶向治療在肝癌上的進(jìn)展一向不多。要說(shuō)做出些成績(jī)的，就是抗血管生成藥了，目前這類藥物已經(jīng)有五種獲批，應(yīng)用到肝癌一線和二線治療當(dāng)中。

       隨著免疫治療的火熱，科學(xué)界很快就發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥不只能抑制新生血管形成讓腫瘤斷糧，它們的作用位點(diǎn)，還對(duì)抗腫瘤免疫應(yīng)答有著重要的影響。拿VEGF這個(gè)主要的促血管生成因子來(lái)說(shuō)，它就有好幾條不同的免疫抑制途徑。

       比如，VEGF促進(jìn)生成的新血管，結(jié)構(gòu)與正常血管相比是異常的。異常的新血管，會(huì)直接影響免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤部位的浸潤(rùn)能力，還會(huì)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)乏氧和酸性狀態(tài)，營(yíng)造出對(duì)免疫細(xì)胞不利的“大環(huán)境”。

       VEGF還可以直接打壓細(xì)胞**T細(xì)胞的增殖，影響樹突細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞新抗原的發(fā)現(xiàn)和提呈。而限制免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞（MDSCs）則會(huì)在VEGF高表達(dá)時(shí)大量增殖，此消彼長(zhǎng)，就導(dǎo)致了免疫抑制。

       如果說(shuō)PD-1/L1是免疫系統(tǒng)這輛車的“剎車器”，那么VEGF以及其他的促血管生成因子，就是道路上的“減速帶”，而且減速作用還是全身性的。不把減速帶拔除，讓血管正?；耐瑫r(shí)改善免疫微環(huán)境，PD-1/L1抑制劑恐怕也是獨(dú)木難支。

       所以，PD-1/L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥的使用，從理論上是有著1+1>2的增效基礎(chǔ)的，而抗血管生成藥在肝癌臨床中十多年的應(yīng)用，又提供了實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。這兩位不搭檔起來(lái)，簡(jiǎn)直是暴殄天物了。

       目前，已經(jīng)有3種不同的PD-1/L1抑制劑 抗血管生成藥的聯(lián)合治療，在肝癌上報(bào)告了初步的療效結(jié)果，其中Atezolizumab 貝伐珠單抗（安維?。簿褪?ldquo;T+A”方案的早期試驗(yàn)，入組患者最多，數(shù)據(jù)相對(duì)而言最有說(shuō)服力。

       1+1是不是真的能大于2，還得讓數(shù)據(jù)說(shuō)話。

       有效 安全，兩手都要抓

       雖說(shuō)肝癌治療的十年空白期已經(jīng)不再，但在去年ASCO和ESMO年會(huì)上，接連發(fā)布的“T+A”方案搭檔治療肝癌的成果，仍然稱得上驚艷。

       先從療效說(shuō)起。Ib期試驗(yàn)共入組了103例患者，療效可評(píng)估的是73例，其中“T+A”方案聯(lián)合治療，實(shí)現(xiàn)了34%的客觀緩解率，且試驗(yàn)中各個(gè)亞組都接近這一數(shù)字，整體的疾病控制率更高達(dá)78%；患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）長(zhǎng)達(dá)14.9個(gè)月。

       有對(duì)比，才能凸顯價(jià)值。以新型小分子TKI抗血管生成藥侖伐替尼，在2017年打破肝癌治療十年空白期的III期臨床數(shù)據(jù)為例，雖然它40%的客觀緩解率稍高一些，但PFS時(shí)間卻只有7.4個(gè)月，還不到“T+A”方案的一半。

       這充分反映了免疫治療的一大優(yōu)勢(shì)：一旦起效，往往可以長(zhǎng)期有效。“T+A”方案試驗(yàn)中的緩解持續(xù)時(shí)間，截止數(shù)據(jù)公布時(shí)還尚未達(dá)到，因?yàn)?3例病情緩解的患者中，仍然有19例處于持續(xù)緩解的狀態(tài)。

       在初期試驗(yàn)的另外一項(xiàng)主要內(nèi)容——安全性上，“T+A”方案也交出了良好的答卷，在安全性可評(píng)估的103例患者中，試驗(yàn)中3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率僅有27%，而在使用目前一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案（小分子TKI抗血管生成藥單藥治療）時(shí)，這個(gè)數(shù)字往往不會(huì)低于65%。

       既療效良好，又不以副作用為代價(jià)，顯然能提升患者對(duì)“T+A”方案的依從性。這可能與Atezolizumab在免疫檢查點(diǎn)抑制劑里較好的安全性[17]有關(guān)，也可能是因?yàn)樨惙ブ閱慰沟母弊饔帽刃》肿覶KI抗血管生成藥物更小一些。

       除了副作用低，“T+A”方案的另外一大潛在優(yōu)勢(shì)，是治療完全通過(guò)靜脈輸注進(jìn)行，每3周進(jìn)行一次給藥[18]。而其他的免疫 小分子TKI抗血管生成聯(lián)合方案，都是靜脈輸注 每日口服給藥的模式，顯然不如“T+A”方案簡(jiǎn)便。

       看看，沒(méi)有兩把刷子，“T+A”方案還真拿不到FDA的突破性療法資格認(rèn)定，它在肝癌治療上的臨床III期試驗(yàn)也已在進(jìn)行之中。不過(guò)，取得晚期肝癌的一線治療地位，肯定還不會(huì)是“T+A”方案的終點(diǎn)。

       早期肝癌中配合手術(shù)，消融等手段的新輔助治療和輔助治療？中期配合TACE的使用？肝移植之后的鞏固療法？“T+A” 溶瘤病毒的三連擊？隨便想想，聯(lián)合治療都有無(wú)限的可能。