說起中國發(fā)病率第一的傳染病——肝炎，大多數(shù)人的第一反應(yīng)是“乙肝”，而不會注意到它的姐妹“丙肝”。中國肝炎防控基金會近年的一項公眾調(diào)查顯示，只有38%的人聽說過丙肝，遠低于對甲肝（91%）和乙肝（95%）的認識。在中國最早查出感染丙肝的患者間，甚至還流傳過“你有丙肝”“我有餅干？”這樣沉重的玩笑。

       與其低知曉度形成鮮明對比的是其高危害性。同樣是以血液傳播，同樣會發(fā)展成慢性肝炎，同樣會引發(fā)肝硬化和肝癌，丙肝病毒比乙肝病毒“沉默”得多，往往能在人身上潛伏20-30年，且一有癥狀已成重病，迄今為止尚未有針對性**。

       不了解、不重視、不治療，讓丙肝從局部地區(qū)的病例，逐漸變成中國第五大傳染病。而在中國之外，丙肝也從未停止攻城掠地的腳步。20世紀70年代，蘇格蘭地區(qū)就曾出現(xiàn)丙肝病毒的大肆傳播；在日本和意大利，50-60%的肝癌由丙肝病毒所引起；在美國，丙肝造成的死亡人數(shù)甚至超過了艾滋病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球逾1.8億人感染了丙肝病毒，感染率破3%。冰山之下還有大批尚未被發(fā)現(xiàn)的病毒感染者和攜帶者，稍不留意，下一個感染者可能就在你我之間。

       所幸，在第八個世界肝炎日到來之際，人類與丙肝的斗爭已經(jīng)取得可圈可點的勝利，科學家的努力付出讓我們看到了徹底攻克丙肝的希望。

       千年病毒在戰(zhàn)場埋下的根

       被現(xiàn)代醫(yī)學確認的丙肝病毒，最早可以追溯到公元前3000年流行的黃疸性肝炎。近現(xiàn)代以來丙肝的爆發(fā)和傳播，則更像是二戰(zhàn)戰(zhàn)場上擴散開來的一團烏云?！恫《緦W雜志》的一篇研究，在對全球丙肝病例數(shù)據(jù)進行分析后，猜測性地把丙肝傳播和二戰(zhàn)時的野戰(zhàn)醫(yī)院聯(lián)系到一起，認為匱乏的醫(yī)療條件滋生了血源性丙肝病毒的傳播。而戰(zhàn)爭結(jié)束后攜帶或感染病毒的士兵，又成為丙肝病毒傳到了世界各地的種子。

       目前我們還沒辦法真正確定二戰(zhàn)和丙肝傳播的直接相關(guān)性，但可以確定的是，二戰(zhàn)對丙肝病毒發(fā)現(xiàn)和治療起到了推動。在二戰(zhàn)結(jié)束后不久的1947年，一些科學家基于過往經(jīng)驗和二戰(zhàn)士兵肝炎病例，建設(shè)性地提出了甲肝病毒和乙肝病毒的存在，為現(xiàn)代醫(yī)學探索病**肝炎敲開了一扇窗，也間接帶動了丙肝病毒的發(fā)現(xiàn)和治療。

       揪出隱匿的病毒

       最初，人們推測甲肝病毒經(jīng)由口-糞傳播，而乙肝病毒經(jīng)由血液傳播。接下來的十幾年當中，科學家們試圖找到這兩種肝炎的“元兇”，并以此研發(fā)更好的治療藥物，來對抗病**肝炎對人類健康的威脅。

       1965年之后，人們推測中的乙肝和甲肝病毒相繼被發(fā)現(xiàn)，但當時的一位科學家哈維·阿爾特（Harvey J.Alter）教授很快發(fā)現(xiàn)，它們并不是肝炎病毒的全部。因為，在輸血后發(fā)現(xiàn)的肝炎樣本中，有近80%病例既不屬于乙肝也不屬于甲肝。這也就意味著，存在第三種肝炎病毒，和乙肝病毒一樣，以血液等體液為傳播途徑，隱匿在人群中無聲地傳播，成為影響輸血乃至人類健康的潛在風險。

       在之后長達15年的時間里，受當時的醫(yī)學研究手段所限，阿爾特教授和他的團隊都未能窺見這第三種肝炎病毒的真容。但是他們依然盡其所能，給世界豎起了安全的防護墻——通過增加輸血檢測指標，將輸血后病**肝炎的感染從33%降低至4%；并為病毒的發(fā)現(xiàn)留下了線索——在黑猩猩身上培養(yǎng)神秘的第三種肝炎的感染血清，并將它留給能破解密碼的接任者。

       1989年，邁克爾·霍頓（Michael Houghton）教授和他的團隊接過了接力棒。利用分子生物學克隆技術(shù)，他們分離出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），讓丙肝檢測從以往的排除法發(fā)現(xiàn)，進入到了精準化發(fā)現(xiàn)的新階段。

       通過這個技術(shù)，科學家得以檢測出：88%既不屬于乙肝也不屬于甲肝的病例，正是丙肝！這樣的檢測被迅速應(yīng)用于世界范圍內(nèi)的輸血及血制品篩查，到1992年隨著技術(shù)的改進，丙肝病毒幾乎從輸血及血制品供應(yīng)中絕跡，每年讓數(shù)百萬患者免受丙肝感染。

       給丙肝病毒以“生命”

       在完成“發(fā)現(xiàn)丙肝病毒”這關(guān)鍵且艱難的一步后，故事本應(yīng)沿著“從確定分子，到尋找靶點，再到對癥下藥”的常規(guī)路線順利走下去，但很快躊躇滿志的科學家就遇到了新麻煩：丙肝病毒極難在實驗室環(huán)境下進行復制。巧婦難為無米之炊，得不到實驗材料的科學家要如何研究丙肝的病毒構(gòu)成和生命周期？又要用什么來研發(fā)針對性的抗病毒 藥物？

       問題又回到了丙肝病毒本身。來自美國華盛頓大學圣路易斯分校的查爾斯·萊斯教授（Charles Rice）和來自德國的拉爾夫·巴滕施拉格教授（Ralf Bartenschlage）在攻克“讓活細胞被丙肝病毒感染”這個難題上，取得了突破。

       萊斯教授比較了大量從患者體內(nèi)分離出的丙肝病毒RNA，并找到了它們的“共有序列”（consensus sequence）。這條“標準”RNA注入到猩猩體內(nèi)后，成功引起了丙肝感染。兩年后，在萊斯教授的研究基礎(chǔ)上，巴滕施拉格教授更進一步找到了首個能讓丙肝病毒進行高效復制的細胞系。又過了一年，萊斯教授也在《科學》雜志上報道了由他的團隊獨立開發(fā)出的全新細胞系。

       這兩則重磅消息引爆了整個學術(shù)圈與工業(yè)界——人們終于有了能用來篩選丙肝藥物的工具，為開發(fā)直接抗病毒 藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）奠定了基礎(chǔ)。

       黑夜雖漫長，但黎明已到來

       在這個基礎(chǔ)奠定之前，丙肝被視為極難治療的一種肝病，唯一有效的治療方案是干擾素合并利巴韋林（一種廣譜抗病毒 藥物），但這樣“盲人摸象”式的“標準方案”會引起極大的副作用?？茖W家一直在探索丙肝治療的針對性抗病毒 藥物，以避免“友軍炮火”對身體其他部位的傷害。在實驗室成功培養(yǎng)出丙肝病毒，為科學家研究其成分和生命周期提供了必要條件。

       通過不斷實驗篩選，科學家發(fā)現(xiàn)NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B聚合酶具有成為攻克丙肝靶點的潛力。其中NS5B聚合酶直接負責病毒的RNA復制；NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非結(jié)構(gòu)蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必須的；而NS5A蛋白上存在干擾素敏感決定區(qū)，且NS5A對丙肝病毒的復制有調(diào)節(jié)作用。如果能開發(fā)藥物，有效針對這些靶點，就可以極大地干擾丙肝病毒復制，讓它們“斷子絕孫”。

       2011年，特拉匹韋（telaprevir）等首批直接抗丙肝病毒 藥物經(jīng)美國FDA批準上市。試驗結(jié)果顯示，與此前治療丙肝的“標準方案”相比，靶向NS3/4A蛋白酶的特拉匹韋具有更高的抗病毒活性及良好的安全性和耐受性。在12周的治療后，特拉匹韋結(jié)合干擾素和利巴韋林的三聯(lián)療法，使89%的受試者血液內(nèi)檢測不到丙肝病毒（SVR 89%），療效明顯優(yōu)于使用干擾素和利巴韋林治療的對照組（SVR 44%）。盡管相關(guān)療法依舊存在副作用，但也讓丙肝患者首次看到了治愈的希望。

       2013年，NS5B抑制劑索非布韋（sofosbuvir）的誕生是科學家在丙肝攻堅史上樹立的一座里程碑。它是首個無需干擾素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒 藥物，徹底變革了丙肝的治療，讓患者不再受干擾素副作用的困擾。在臨床試驗中索非布韋展示出了對丙肝2型和3型患者的治愈率！學界著名期刊《細胞》雜志稱其為“這一代人在公共衛(wèi)生領(lǐng)域取得的最重要成就之一”。

       開啟丙肝治療新紀元

       繼索非布韋之后，國內(nèi)外更多DAAs藥物被研發(fā)上市，讓全球丙肝患者看到治愈的希望。

       前者擇必達，因為滿足了更多不同基因型丙肝患者的治療需求，被FDA認定為突破性療法，其研發(fā)團隊更是獲得了由美國化學會頒發(fā)的化學英雄獎，這是化學領(lǐng)域重量的獎項之一。

       后者戈諾衛(wèi)，是首個由中國本土企業(yè)開發(fā)的直接抗病毒 藥物，也是中國藥品上市許可持有人制度（MAH）試行后首個上市的創(chuàng)新藥物，戈諾衛(wèi)的合作伙伴——藥明康德子公司合全藥業(yè)也因此成為首個支持獲批創(chuàng)新藥的受托企業(yè)。2018，戈諾衛(wèi)經(jīng)CDE優(yōu)先審評程序通過審批并上市，成為治愈丙肝的中國力量。

       與此同時，如泛基因型丙肝治療藥物“吉三代”丙通沙（sofosbuvir/velpatasvir）等更多具有突破性意義的新藥，也在科學家的探索中誕生，成為全球共同努力控制和消除丙肝的基石。

       未完待續(xù)的征程

       在醫(yī)學史上，只有屈指可數(shù)的慢性疾病能夠被治愈，丙肝正是其中的一種。根據(jù)《內(nèi)科學年鑒》上發(fā)表的一項新的研究，基于現(xiàn)有的篩查和治療手段，到2036年，曾經(jīng)在世界傳染病中排名前列的丙肝將成為罕見病，世界衛(wèi)生組織更是把2030年消滅丙肝作為目標。

       與丙型肝炎的斗爭似乎已經(jīng)進入了尾聲，但科學家的努力還沒有結(jié)束。目前，甲肝和乙肝都已經(jīng)有了預防**，但丙肝還沒有**。與甲肝和乙肝病毒相比，丙肝病毒更容易變異，這給丙肝**開發(fā)工作帶來了復雜的挑戰(zhàn)。此外，在全球推廣丙肝的直接抗病毒治療依然任重道遠，面對少部分丙肝病患未滿足的醫(yī)療需求，我們需要繼續(xù)投入研發(fā)力量，同時也需要進一步降低研發(fā)成本，讓好醫(yī)好藥盡早惠及全球病患。

       過去三十年，科研人員和產(chǎn)業(yè)人士的共同努力，讓我們看到了丙肝治愈的奇跡，也給我們帶來了探索前路的勇氣。未來，還會哪些重磅藥物問世？讓我們拭目以待。