基因突變是癌癥發(fā)生的根本因素，可以使癌細胞發(fā)展壯大。對癌癥患者樣本的基因組學研究已經(jīng)從微尺度（1-3個堿基）到巨尺度（兆堿基）水平。一般通過突變的重復(fù)率來區(qū)分功能性突變和非功能性突變，即某個突變反復(fù)出現(xiàn)在多個樣本中的同一堿基上，則有很大可能性為功能性促癌突變。但是這一原則是否能夠普遍適用還需要更多的數(shù)據(jù)驗證，尤其是中尺度上存在的較高重復(fù)性突變，還沒有系統(tǒng)性的研究。
近期，Science期刊發(fā)表了一篇題為“Passenger hotspot mutations in cancer driven by APOBEC3A and mesoscale genomic features”文章，首次報道了中尺度的基因突變可能會造成功能性假象，正如同期評論文章所說：“Mutation hotspots may not be drug targets”。
DNA單鏈折疊可以形成“發(fā)夾”結(jié)構(gòu)，對許多癌癥表達的基因編輯酶的突變高度敏感。在本文中，研究人員以胞嘧啶核苷脫氨酶APOBEC3A為例。APOBEC3A由于存在顯著的同堿基重復(fù)率而被錯誤的識別為功能性促癌突變，實際卻是對癌癥發(fā)生無影響的過客突變。APOBEC3A對一種在中尺度上存在的基因組結(jié)構(gòu)特征尤為敏感，突變率高達非發(fā)夾結(jié)構(gòu)底物的200倍。
APOBEC蛋白家族具有許多功能，比如通過改變病毒基因組來抵御進入細胞的病毒。在多種類型的癌細胞中能夠激活A(yù)POBEC酶。與其他優(yōu)先積累在基因組特定區(qū)域的癌癥相關(guān)突變相比，APOBEC相關(guān)突變在整個基因組中均勻分布，而且經(jīng)常出現(xiàn)在DNA發(fā)夾中。本研究發(fā)現(xiàn)APOBEC3A酶位于發(fā)夾環(huán)末端的胞嘧啶堿基會發(fā)生突變，轉(zhuǎn)化為尿嘧啶。
癌癥基因組研究揭示了癌細胞間基因組異質(zhì)性，特征在于獲得性突變和染色體畸變。癌癥發(fā)生是一種進化過程，其細胞通過正常DNA復(fù)制中的錯誤或暴露于誘變劑而引起細胞突變。鑒定基因突變的功能對理解腫瘤生物學和設(shè)計有效的靶向治療至關(guān)重要。
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