2019年6月21-22日，“2019全國(guó)肺癌大會(huì)”在上海隆重召開，本次會(huì)議由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)主辦、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院承辦。會(huì)議期間，有幸采訪到復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的朱正飛教授，就Ⅲ期不可切除NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）的治療發(fā)展變遷和免疫治療時(shí)代放療的應(yīng)用進(jìn)行專訪。

       朱正飛博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青年委員會(huì) 常委，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌專委會(huì)委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)放療學(xué)組委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)青委，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)放射治療專業(yè)委員會(huì)青委，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）會(huì)員，入選上海市浦江人才計(jì)劃，以項(xiàng)目負(fù)責(zé)人身份承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金（面上項(xiàng)目）2項(xiàng)，教育部留學(xué)回國(guó)人員科研啟動(dòng)基金，上海市自然基金，上海市衛(wèi)計(jì)委課題，（面上項(xiàng)目）各1項(xiàng)，2012.3至2014.3在美國(guó)MD Anderson腫瘤中心以訪問學(xué)者身份進(jìn)修學(xué)習(xí)兩年。

       Ⅲ期不可切除NSCLC治療發(fā)展回顧

       在談?wù)摙笃诓豢汕谐齆SCLC的治療現(xiàn)狀前，我們需要回顧下其治療發(fā)展史。半個(gè)世紀(jì)之前，單純的放療是Ⅲ期不可切除NSCLC比較早的治療方法。20世紀(jì)70年代所進(jìn)行的RTOG 7310研究，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)只是在單純的放射治療的基礎(chǔ)上，比較不同放射治療劑量的療效差異，盡管是單純放療，但部分患者也獲得了5年的生存時(shí)間，即部分患者是潛在可治愈的。隨著化療藥物的應(yīng)用，我們開始放化聯(lián)合治療，包括序貫和同步放化療。同步放化療的毒副反應(yīng)相比于序貫放化療有所增大，但如果患者一般狀況較好，能夠耐受同步放化療，可以首選同步放化療，因?yàn)閷?duì)比序貫放化療，同步放化療所獲得的PFS和OS都有明顯的提高。

       半個(gè)世紀(jì)以來，Ⅲ期不可切除的患者，其療效有了一定的提高。RTOG 7301研究采用常規(guī)分割放射治療，患者的中位OS只有10個(gè)月左右。2010年以后，隨著新的放療技術(shù)的應(yīng)用，同步放化療患者的中位OS能夠達(dá)到25個(gè)月以上，這主要是基于兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究的結(jié)果，一項(xiàng)是RTOG 0617研究，患者的中位OS達(dá)到28.7個(gè)月，另一項(xiàng)是比較EP方案和培美曲塞順鉑方案的PROCLAIM研究研究，培美曲塞順鉑組的中位OS達(dá)到26.8個(gè)月。在這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)上，放射治療與化療的聯(lián)合是可以使部分患者得到治愈，放化療的聯(lián)合治療是非常強(qiáng)有力的治療。當(dāng)然，在整個(gè)治療的探索過程中，還有一些小插曲，在Ⅲ期患者的治療中，是否可以放棄放療而單純采用化療。1994年JCO雜志上發(fā)表的一項(xiàng)在日本開展的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，將局部晚期患者分為兩組，一組采用單純化療，另一組在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合放療。生存分析顯示，從隨機(jī)到1年的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，兩組的生存曲線基本重疊，但在1年以后，兩組患者的生存曲線是明顯分開的，這就告訴我們，放射治療可以使更多患者獲得長(zhǎng)期生存，甚至實(shí)現(xiàn)潛在治愈。

       隨著免疫治療時(shí)代的到來，我們開始討論是否可以去化療或去放療，尤其是放療，但在此之前，我們需要去了解免疫治療與放療聯(lián)合的基礎(chǔ)和機(jī)制。事實(shí)上，放射治療本身可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫微環(huán)境發(fā)生改變，這方面進(jìn)行了很多的研究，如上海市肺科醫(yī)院周彩存教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表在JCO雜志的研究顯示，不同的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系，在放療之后，腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)水平會(huì)增高。而當(dāng)前PD-L1的表達(dá)是影響PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑總體療效非常好的生物標(biāo)記物，放射治療可能改變其表達(dá)水平。在今年的ASCO大會(huì)上有一個(gè)轉(zhuǎn)化性研究的報(bào)道，對(duì)比新輔助放化療或新輔助化療后的組織標(biāo)本，超過20例患者接受了新輔助同步放化療，另外一組有18例患者接受了單純化療。結(jié)果顯示，放化聯(lián)合治療組的中位PD-L1表達(dá)水平從1%提高到49%，而單純化療組患者僅從1%提高到7.5%，提示了放射治療可以使部分患者的免疫微環(huán)境發(fā)生改變，可能使得免疫治療療效更好。研究同時(shí)分析了治療前后CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，結(jié)果顯示，放化療聯(lián)合組相比于單純化療患者，CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)豐度明顯提高。

       總體而言，對(duì)于Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者，放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療策略，且放化療之后，可以使得腫瘤微環(huán)境更優(yōu)，接受免疫治療的療效更好。因此，即使今天我們步入免疫治療時(shí)代，放療仍然是Ⅲ期不可手術(shù)NSCLC患者必不可少的重要治療手段。

       放射治療技術(shù)的進(jìn)步帶來放療療效的提高和毒副反應(yīng)的降低

       半個(gè)世紀(jì)以來，Ⅲ期不可切除NSCLC患者的總生存從10個(gè)月提高到25個(gè)月，這當(dāng)中除了放化療聯(lián)合之外，也包括放療技術(shù)的進(jìn)步，尤其是從過去的兩維時(shí)代到調(diào)強(qiáng)放療的三維時(shí)代，再到目前采用的以四維CT為基礎(chǔ)的四維時(shí)代，對(duì)患者的呼吸運(yùn)動(dòng)等信息都進(jìn)行了考量。從美國(guó)的NTCP數(shù)據(jù)庫中可以看到，三維放療相比于兩維放療，可以使得患者的總生存得到顯著提高。在NTCP數(shù)據(jù)庫中也看到，三維時(shí)代調(diào)強(qiáng)技術(shù)以及四維CT技術(shù)，相比于過去單純的三維技術(shù)，患者的總生存也有提高。從歷史上看，放射治療劑量的提高，并沒有給患者帶來生存的獲益，反而放射技術(shù)的提高給患者帶來生存獲益，個(gè)人覺得是因?yàn)榛颊叩恼＝M織得到保護(hù)治療，治療的毒副反應(yīng)得到減輕。

       到了免疫治療時(shí)代，放療需要關(guān)注的話題包括：第一，放療本身的**反應(yīng)與療效需要均衡。第二，放療**反應(yīng)的減少實(shí)際上是正常組織受到照射的范圍變小。免疫治療對(duì)淋巴細(xì)胞的依賴性對(duì)較強(qiáng)，免疫治療起效也是依賴淋巴組織和淋巴細(xì)胞去遞呈抗原細(xì)胞。因此，放射治療技術(shù)的提高，可以使正常組織的照射范圍減小，減小正常組織中對(duì)放射敏感的淋巴細(xì)胞的照射。

       當(dāng)然，前面的數(shù)據(jù)都是基于光子，后續(xù)更新的放療技術(shù)是采用質(zhì)子或重離子。質(zhì)子和重離子對(duì)于正常組織的保護(hù)可能會(huì)更好，尤其是低劑量區(qū)，也就是說在放射治療的靶區(qū)以外的劑量幾乎立刻跌落為零，因此對(duì)淋巴細(xì)胞的損傷會(huì)更少。因此在免疫治療時(shí)代，質(zhì)子和重離子有更大的用武之地。雖然在非鱗治療時(shí)代，2018年JCO雜志上發(fā)布的研究顯示，質(zhì)子相比于光子，并沒有明顯的療效提高，但到了免疫治療時(shí)代，采用重離子治療可能不一樣，除了射線本身對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，還可能導(dǎo)致腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)生改變。從2017年開始，日本已經(jīng)有很多中心進(jìn)行來質(zhì)子、重離子的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用質(zhì)子照射腫瘤細(xì)胞后，會(huì)產(chǎn)生免疫微環(huán)境的改變，更傾向于激活患者的腫瘤免疫微環(huán)境。因此，放射治療技術(shù)的進(jìn)步，在免疫治療時(shí)代之前很重要，在免疫治療時(shí)代到來之后，同樣很重要。

       PACIFIC研究3年OS率57%，5年生存率更加值得期待

       PACIFIC研究大家非常熟悉，稱之為“太平洋海嘯”，在1年時(shí)間里，兩次在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表。對(duì)于一個(gè)潛在可治愈的瘤種，我個(gè)人其實(shí)并不特別看重PFS結(jié)果，在免疫治療時(shí)代，PFS和OS獲益的相關(guān)性并不是很強(qiáng)。我們需要注意的是PACIFIC研究總體OS的顯著改善，對(duì)照組的中位OS是28.7個(gè)月，Durvalumab（簡(jiǎn)稱“I”藥）鞏固治療組中位OS目前仍然未達(dá)到，在今年的ASCO會(huì)議上報(bào)告了3年的總生存率為57%，而對(duì)照組為43.5%。我個(gè)人預(yù)測(cè)的Durvalumab鞏固治療組5年OS率可能超過50%。原因有幾點(diǎn)：第一是免疫治療的拖尾效應(yīng)，在IV期NSCLC的治療上，我們已經(jīng)看到部分患者的長(zhǎng)期獲益。PACIFC研究中3年57%的總生存率，如果患者不會(huì)因?yàn)槠渌驅(qū)е滤劳?，可能獲益會(huì)非常持久。第二，從IV期非小細(xì)胞肺癌接受免疫治療的復(fù)發(fā)模式來看，很多患者會(huì)出現(xiàn)寡進(jìn)展。2018年JTO雜志上的一項(xiàng)研究探索了20多例晚期非小細(xì)胞肺癌采用單純免疫治療，包括免疫單藥和免疫聯(lián)合治療后，超過60%的患者出現(xiàn)孤立性臨床進(jìn)展，還有30%幾的患者出現(xiàn)了兩個(gè)病灶進(jìn)展，僅有3例患者出現(xiàn)三個(gè)或以上病灶進(jìn)展。寡進(jìn)展患者的處理相比于多發(fā)性進(jìn)展的患者，處理上更為方便，可以考慮局部治療。因此，我個(gè)人感覺，Ⅲ期NSCLC患者接受免疫治療后可以出現(xiàn)很長(zhǎng)的生存拖尾效應(yīng)，PACIFIC研究中免疫鞏固治療組的5年生存率可能超過50%，我們也非常期待Ⅲ期NSCLC真正成為一個(gè)可治愈的腫瘤。