蛋白質(zhì)折疊是蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，對(duì)蛋白質(zhì)的功能至關(guān)重要。錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)折疊會(huì)導(dǎo)致包括如帕金森癥、阿爾茨海默癥和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等非傳染性神經(jīng)退行性疾病。但目前的治療，以帕金森氏癥為例，其治療的重點(diǎn)是尋找和清除蛋白沉積，而不是在這些蛋白沉積之前修復(fù)細(xì)胞缺陷。
近日，多倫多大學(xué)的研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)了宿主細(xì)胞抵抗細(xì)菌感染的免疫機(jī)制，同時(shí)發(fā)現(xiàn)被稱為血紅素調(diào)節(jié)抑制劑(HRI)的蛋白質(zhì)通過(guò)感知并相應(yīng)錯(cuò)誤折疊蛋白對(duì)該過(guò)程起著至關(guān)重要的作用。相關(guān)研究發(fā)表在《Science》雜志上。
“我們發(fā)現(xiàn)先天免疫功能本質(zhì)上是蛋白質(zhì)支架的一種機(jī)制，它在細(xì)菌感染時(shí)第一時(shí)間做出有效反應(yīng)非常重要，”多倫多大學(xué)實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、病理生物學(xué)和免疫學(xué)教授Stephen Girardin說(shuō)。“但我們也發(fā)現(xiàn)，同樣的機(jī)制對(duì)其他細(xì)胞中的蛋白支架和沉積也很重要，這為神經(jīng)退行性疾病和其他疾病的研究開(kāi)辟了前景。”
實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)
研究人員對(duì)HRI的研究已經(jīng)超過(guò)30年，但主要是在紅細(xì)胞疾病的背景下進(jìn)行的。該論文的第一作者M(jìn)ena Abdel-Nour說(shuō):“這種蛋白質(zhì)存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的所有細(xì)胞中，一直被認(rèn)為是一種廣泛的或混雜的傳感器。但是，相對(duì)于模式識(shí)別分子和淀粉樣結(jié)構(gòu)的形成，它被忽視了。在我們相信我們所看到的之前，我們不得不在幾個(gè)不同的途徑上測(cè)試它的作用。”
Abdel-Nour和他的同事開(kāi)發(fā)了一種新技術(shù)來(lái)研究HRI的影響。他們采用了多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)和病理學(xué)教授Jeffrey Lee實(shí)驗(yàn)室的生物化學(xué)分析方法，從蛋白聚合物中區(qū)分正常折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白。但由于細(xì)胞分析受限，因此大部分的研究只能在試管中進(jìn)行。
基于分析結(jié)果，研究人員表示，在細(xì)菌感染期間，HRI會(huì)觸發(fā)并協(xié)調(diào)其他形成更大蛋白復(fù)合物之間的連鎖反應(yīng)。這個(gè)更大的群體或“信號(hào)體”會(huì)放大炎癥反應(yīng)，引起抗菌反應(yīng)。不僅如此，HRI還可以調(diào)節(jié)其他細(xì)胞類型的蛋白質(zhì)折疊。
早期臨床前數(shù)據(jù)顯示，HRI可以預(yù)防帕金森病中出現(xiàn)的神經(jīng)退行性變。“從理論上說(shuō)，我們可能會(huì)找到產(chǎn)生HRI保護(hù)作用的分子，從而實(shí)現(xiàn)真正意義上的治療。”Abdel-Nour說(shuō)，他計(jì)劃從事生物技術(shù)和衛(wèi)生保健顧問(wèn)的相關(guān)工作。
進(jìn)一步研究
Girardin說(shuō)他致力于與神經(jīng)科學(xué)家合作進(jìn)行這項(xiàng)研究，他剛剛收到了一筆支持這項(xiàng)研究的研究經(jīng)費(fèi)。“我們關(guān)注帕金森病是因?yàn)樗鼘?duì)人類健康非常重要，因?yàn)樗奶卣魇羌?xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)沉積，所以它可能是測(cè)試這種新途徑的完美模型。”
研究人員表示接下來(lái)的研究計(jì)劃包括對(duì)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊過(guò)程中HRI及其相關(guān)復(fù)合物的生化研究，以及對(duì)神經(jīng)退行性疾病的動(dòng)物模型研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證該發(fā)現(xiàn)。
參考資料：
[1] Infection-fighting protein also senses protein misfolding in non-infected cells
[2] The heme-regulated inhibitor is a cytosolic sensor of protein misfolding that controls innate immune signaling
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