體外診斷行業(yè)是醫(yī)療器械重要的細分領(lǐng)域，也是投資人關(guān)注的重點投資領(lǐng)域之一。預(yù)計2019年我國體外診斷市場規(guī)模有望達到723億元人民幣，3年間年均復(fù)合增長率高達18.7%，呈現(xiàn)穩(wěn)定高速發(fā)展態(tài)勢。體外診斷按照檢測原理主要分為生化診斷、免疫診斷和分子診斷，其中分子診斷細分領(lǐng)域行業(yè)目前正處于成長期，臨床應(yīng)用逐步拓展，是體外診斷中創(chuàng)新力、增速最快的市場。

       在分子診斷領(lǐng)域，伴隨診斷在國內(nèi)發(fā)展方興未艾，已有多個創(chuàng)新產(chǎn)品獲批；液體活檢和無創(chuàng)癌癥早篩尚處于萌芽期，國內(nèi)企業(yè)可積極追趕國外巨頭；基因測序儀領(lǐng)域中，Illumina公司一家獨大，第三、四代測序技術(shù)還未發(fā)展成熟。

       伴隨診斷（CDx）是一種與靶向藥物相關(guān)的體外診斷技術(shù)，主要通過測量人體內(nèi)蛋白、變異基因的表達水平了解不同患者對特定藥物的治療反應(yīng)，篩選出最合適的用藥人群，并有針對性地進行個體化治療。

       伴隨診斷也可簡單理解為伴隨靶向藥而展開的診斷。1998年，第一個伴隨診斷Her2/neu檢測與乳腺癌治療藥物曲妥珠單抗同時獲批。目前伴隨診斷主要應(yīng)用于肺癌、結(jié)直腸癌等領(lǐng)域。截至2018年4 月，已有多種靶向藥物的伴隨診斷產(chǎn)品被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于臨床。

       根據(jù)英國Visiongain研究所的測算，2021年伴隨診斷器材和診斷試驗服務(wù)市場估值將達到113.6億美元，年復(fù)合增長率為22%。除歐美以外的其他地區(qū)占比有望上升，屆時中國的市場份額預(yù)期可達到6.5%，測算下來中國伴隨診斷市場約50億元。

       高通量測序技術(shù)又稱下一代測序技術(shù)（NGS），在檢測未知序列、未知突變、高通量多位點檢測方面具有優(yōu)勢，與伴隨診斷領(lǐng)域常用的基因擴增技術(shù)（PCR）相比，適用于諸如乳腺癌易感基因（BRCA）等有上千個突變位點的靶點檢測。NGS作為伴隨診斷領(lǐng)域一大研發(fā)熱點，自2016年以來在美國已有4款產(chǎn)品獲批上市。

       我國在NGS的研發(fā)上緊隨美國的腳步。2018年，燃石醫(yī)學(xué)、諾禾致源、南京世和、艾德生物的NGS伴隨診斷產(chǎn)品相繼獲批，前三家公司的NGS產(chǎn)品均僅適用于非小細胞肺癌，針對EGFR、ALK以及ROS1上的基因突變，而艾德生物獲批的伴隨診斷產(chǎn)品“人類10基因突變聯(lián)合檢測試劑盒（可逆末端終止測序法）”在此基礎(chǔ)上首次實現(xiàn)了跨癌種檢測，納入了KRAS野生型的檢測以應(yīng)對結(jié)直腸癌。

       NGS伴隨診斷產(chǎn)品基因突變聯(lián)合檢測試劑盒作為PCR產(chǎn)品的重要補充，主要運用于突變點位較多的基因檢測以及腫瘤檢測大Panel平臺。其成本較高、操作復(fù)雜，且存在融合基因陽性檢出率低于PCR等技術(shù)瓶頸。未來，伴隨診斷幾個技術(shù)平臺將持續(xù)共存，且現(xiàn)階段（3～5年）伴隨診斷仍將以PCR技術(shù)為主導(dǎo)。

       基因測序

       1975年誕生的基因測序技術(shù)為人們從基因水平上篩查疾病、診斷病因奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。幾十年來，基因檢測技術(shù)不斷提高，21世紀初，以羅氏公司（Roche）的454技術(shù)、Illumina公司的Solexa和Hiseq技術(shù)以及ABI公司的SOLiD技術(shù)為標記的第二代測序技術(shù)誕生。第二代測序技術(shù)大大降低了測序成本，大幅度提高了測序速度，并且保持了高準確性。在此之前，完成一個人類基因組的測序需要3年時間，而使用第二代測序技術(shù)則僅僅需要1周。現(xiàn)在，基因測序的成本已經(jīng)進一步降低，2014年人類基因組測序成本降至1000美元以下。隨著Illumina公司NovaSeq系列測序儀的推出，預(yù)計人類基因組測序成本有望進一步降低至約100美元。

       第三、四代測序技術(shù)相對于第二代測序技術(shù)而言，在讀長和測序速度方面具有較大優(yōu)勢，在通量和準確度上則存在不足。

       目前，基因測序被大規(guī)模應(yīng)用于臨床診療，尤其是癌癥、產(chǎn)前診斷和遺傳病領(lǐng)域。據(jù)華大基因招股說明書數(shù)據(jù)，近幾年來全球基因測序市場飛速發(fā)展，從2007年的7.94億美元增長到2015年的59億美元，預(yù)計未來幾年依舊會保持快速增長，2020年將達到138億美元，年復(fù)合增長率為18.7%。

       全球的測序儀廠商為美國的Illumina公司。2017年Illumina公司收入27.52億美元，占全球基因測序儀80%以上的市場份額。該公司的HiSeq 2000是目前市場上最主流的測序儀。2018年，Illumina公司以約12億美元收購了太平洋生物科學(xué)公司（Pacific Biosciences），將PacBio的長讀長測序技術(shù)與其自身的高通量、短讀長測序平臺相結(jié)合，形成了一家獨大的局面。

       據(jù)預(yù)測，有望成為第四代測序技術(shù)的是納米孔（Nanopore）測序技術(shù)。該技術(shù)具有長讀長、實時、小型化等特點。不過，目前PacBio及Oxford Nanopore測序技術(shù)的準確度還待進一步提高。

       液體活檢

       液體活檢是指利用人體體液作為標本來源檢測獲取腫瘤相關(guān)信息的技術(shù)。相比傳統(tǒng)侵入式組織活檢，液體活檢具有依從性佳、標本易獲取、特異性好等優(yōu)勢。更重要的是，其能有效克服腫瘤異質(zhì)性，可有效實現(xiàn)精準的腫瘤輔助診斷、實時監(jiān)測、療效評價及預(yù)后判斷。因此，液體活檢有望成為癌癥早期輔助診斷、伴隨診斷、治療監(jiān)測及預(yù)后評估的理想技術(shù)。液體活檢主要包括循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細胞（CTC）和外泌體等檢測，其中ctDNA與CTC是目前最受關(guān)注的兩類液體活檢靶標。ctDNA是指人體血液循環(huán)中攜帶有腫瘤特異性基因突變、缺失、插入、重排、拷貝數(shù)變異及甲基化等信息的DNA片段，主要來源于壞死或凋亡的腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤細胞或者腫瘤細胞分泌的外泌體。CTC是指自發(fā)或被動地從實體腫瘤病灶脫落進入血液循環(huán)的腫瘤細胞。作為腫瘤轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)的“種子”，CTC攜帶有大量與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及耐藥相關(guān)的信息。

       目前，實驗室常用的ctDNA檢測技術(shù)包括擴增受阻突變體系（ARMS）、二代測序（NGS）、數(shù)字PCR（dPCR）和核酸質(zhì)譜檢測等。ARMS方法是目前獲得我國藥品監(jiān)管部門批準可用于臨床ctDNA檢測的方法，在臨床實踐中應(yīng)用相對普遍。國內(nèi)液體活檢僅用于無法獲取組織標本的患者，ctDNA可用于指導(dǎo)肺癌EGFR靶向藥物選擇與伴隨診斷，但其他應(yīng)用則尚處于科研探索階段。

       2018年，美國Guardant公司與阿斯利康達成一項合作協(xié)議，將為阿斯利康的奧希替尼開發(fā)一種Guardant360 CDx檢測，并向FDA申請注冊。這項檢測將適用于微創(chuàng)血液檢查發(fā)現(xiàn)能夠?qū)W希替尼產(chǎn)生響應(yīng)的患者。Guardant還利用Guardant OMNI平臺開發(fā)基于血漿的腫瘤突變負荷（TMB）評分CDx測試。這一測試將用于預(yù)測患者對阿斯利康腫瘤學(xué)研發(fā)管線中免疫療法和靶向療法的響應(yīng)。FDA已經(jīng)授予Guardant OMNI診斷儀器突破性醫(yī)療器械認定，用于檢測基于血漿的TMB評分。

       CTC的發(fā)展卻并不順利。CellSearch是計數(shù)分析CTC的產(chǎn)品，由美國強生公司開發(fā)。它是全球第一個經(jīng)過FDA（2004年獲批）和我國藥品監(jiān)管部門（2012年獲批）批準用于惡性腫瘤疾病管理的CTC商業(yè)化產(chǎn)品，但它已于2016年初停止銷售。

       目前，液體活檢成熟產(chǎn)品少，大部分處于早期階段，市場空間大，能否提高特異性和敏感性將直接決定未來的行業(yè)空間。

       無創(chuàng)癌癥早篩

       美國精密科學(xué)公司（EXAS）的Cologuard代表了無創(chuàng)癌癥篩查的技術(shù)前沿。EXAS于1995年成立，2001年在納斯達克上市。2014年，F(xiàn)DA批準Cologuard作為首個結(jié)直腸癌早篩方法。EXAS通過分析糞便DNA和便血中的生物標志物來篩查結(jié)直腸癌。大量臨床試驗證實，Cologuard在普通風(fēng)險人群中篩查結(jié)直腸癌的敏感性為92%，篩查結(jié)直腸癌癌前病變的敏感性為69%，整體特異性為87%，得到美國癌癥協(xié)會及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦。

       2018年，EXAS收入4.54億美元，尚未實現(xiàn)盈利，市值約111.8億美元，漲幅154.9倍，為過去10年漲幅的醫(yī)藥股（110億美元市值以上）。