據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會統(tǒng)計(jì)，截止至2018年，全球AD患者總數(shù)已經(jīng)超過5000萬，預(yù)計(jì)到2050年，這個(gè)數(shù)字將超過1.5億。

       阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，下稱AD）是癡呆癥（Dementia）最常見的形式，占到癡呆癥發(fā)病總數(shù)的60%以上。據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會統(tǒng)計(jì)，截止至2018年，全球AD患者總數(shù)已經(jīng)超過5000萬，預(yù)計(jì)到2050年，這個(gè)數(shù)字將超過1.5億。目前，全球每年在AD上的醫(yī)療支出超過1萬億美元，到2030年將翻倍到2萬億美元。

       盡管患者數(shù)量龐大，但目前還沒有藥物被證明能夠治愈AD。一些常見藥，如乙酰膽堿酯酶抑制劑可以部分緩解其癥狀，卻不能有效延緩或阻止病程的發(fā)展。而近年來許多基于AD病理開發(fā)的β-淀粉樣蛋白（Aβ）抗體和tau蛋白抗體的療效也不甚理想。

       在這種情形下，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的受體——酪氨酸受體激酶B（TrkB）開始進(jìn)入研發(fā)人員的視線，成為一條探索攻克AD的新路徑。2017年，上海博芮健制藥有限公司成功篩選出靶向作用于TrkB受體的候選藥物BrAD-R13。機(jī)理研究證實(shí)，BrAD-R13可以激活腦內(nèi)TrkB及其下游信號通路，提升腦組織的學(xué)習(xí)與記憶能力，有望成為延緩AD發(fā)病進(jìn)程的新型藥物。

       面對全球患者的期待，唯有早日將新藥推向臨床，才能更快地讓患者受益。對此，藥明康德獨(dú)有的新藥研發(fā)及全球申報(bào)一體化（WuXi AppTec IND，下稱WIND）服務(wù)平臺為博芮健提供了一整套IND開發(fā)及申報(bào)服務(wù)，助力其在20個(gè)月內(nèi)完成了從藥物合成、制劑開發(fā)到臨床申報(bào)的各項(xiàng)工作。這也是FDA申報(bào)制度改革后，藥明康德首次通過eCTD的方式為合作伙伴進(jìn)行IND申報(bào)，并獲得了FDA的默示許可。

       順應(yīng)FDA申報(bào)新規(guī) 升級IND申報(bào)能力

       什么是eCTD？eCTD（Electronic Common Technical Document）是當(dāng)前FDA強(qiáng)制要求的藥物申報(bào)形式。它繼承了傳統(tǒng)CTD申報(bào)形式中對于IND文件目錄結(jié)構(gòu)和文檔格式的要求。但與傳統(tǒng)CTD相比，eCTD實(shí)現(xiàn)了文件編輯和傳輸?shù)碾娮踊?，通過生成專門的配置文件，方便監(jiān)管機(jī)構(gòu)更快速地檢查IND資料的完整性，并對相應(yīng)的內(nèi)容進(jìn)行精準(zhǔn)定位。

       事實(shí)上，eCTD成為FDA強(qiáng)制要求的時(shí)間并不長。IND類的eCTD申報(bào)從2018年5月5日之后才開始強(qiáng)制實(shí)施。許多企業(yè)，特別是初創(chuàng)型公司對其缺乏了解，需要委托專業(yè)的申報(bào)機(jī)構(gòu)進(jìn)行文件的整合和提交。而此次藥明康德通過WIND平臺幫助博芮健以eCTD形式完成IND申報(bào)，則實(shí)現(xiàn)了從試驗(yàn)到申報(bào)的閉環(huán)，有效地為合作伙伴節(jié)約了溝通和時(shí)間成本。

       “FDA新規(guī)出臺后，藥明康德快速構(gòu)建了eCTD技術(shù)服務(wù)能力。此次項(xiàng)目中，與FDA的溝通交流會和全套申報(bào)資料撰寫均由藥明康德測試事業(yè)部完成。通過滾動推進(jìn)的資料撰寫策略，團(tuán)隊(duì)在較短的時(shí)間內(nèi)便完成了最后全部申報(bào)資料的定稿、eCTD轉(zhuǎn)換以及遞交。”藥明康德副總裁、一體化項(xiàng)目服務(wù)部負(fù)責(zé)人、首席毒理學(xué)家金毅博士回顧道。

       值得注意的是，在此次博芮健BrAD-R13的IND申請中，藥明康德測試事業(yè)部下屬的毒理部以SEND（Standard of Exchange for Non-clinical Data）格式提交了一般毒理試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)包，支持FDA對試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行追溯和核實(shí)。這在傳統(tǒng)的提交方式上是無法做到的。

       “目前，能夠制作SEND數(shù)據(jù)包提交毒理數(shù)據(jù)的企業(yè)并不多，主要是因?yàn)槠湟笃髽I(yè)具備儲存并處理大容量文件和數(shù)據(jù)的能力，對軟件系統(tǒng)的安裝調(diào)試和相關(guān)人員的培訓(xùn)都有著較高要求。FDA從2017年12月17日起開始逐步要求毒理試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)必須按照SEND格式來提交，在藥明康德的一體化平臺的基礎(chǔ)上，WIND平臺的這一能力將更好地賦能客戶的IND申報(bào)。”金毅博士表示。

       賦能客戶中美雙報(bào) 加速新藥上市進(jìn)程

       通過此次助力合作伙伴成功以eCTD形式通過FDA的IND申報(bào)，藥明康德WIND平臺在未來也將有能力幫助更多創(chuàng)新藥完成中美雙報(bào)，從而加速其進(jìn)入臨床的進(jìn)程，讓全球病患受益。

       近年來，越來越多的中國創(chuàng)新企業(yè)選擇在中美兩地開展多中心臨床試驗(yàn)，中美雙報(bào)的創(chuàng)新藥數(shù)量不斷增長。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，中國生物醫(yī)藥企業(yè)在2018年成功完成中美雙報(bào)的IND數(shù)量達(dá)到33個(gè)，是2014年的8倍之多。

       這一快速增長的趨勢與中國近年來出臺的一系列藥品監(jiān)管制度改革密不可分。2016年，NMPA在其“優(yōu)先審評審批”的意見中提出，“申請人在美國、歐盟同步申請并獲準(zhǔn)開展藥物臨床試驗(yàn)的新藥臨床試驗(yàn)申請”將獲得優(yōu)先審評的資格。這也就意味著，中美雙報(bào)的IND申請將更快得到審批。

       同時(shí)，隨著中國加入ICH以及“默許制”的落實(shí)，中國與全球在IND審批的制度與標(biāo)準(zhǔn)上也在迅速接軌。這種協(xié)同性的提升對于加速中美雙報(bào)創(chuàng)新藥的IND審批也至關(guān)重要。

       此外，2017年頒布的一項(xiàng)深化審評審批制度改革的意見中還指出，中國也將制定注冊申請電子提交技術(shù)要求，完善eCTD系統(tǒng)。由此看來，藥明康德WIND平臺所具備的eCTD申報(bào)能力在今后將還有更多用武之地。

       技術(shù)難點(diǎn)“一網(wǎng)打盡” 全面提升IND效率

       申報(bào)只是IND的最后一公里，在創(chuàng)新藥IND申報(bào)之前，還需要跨越多個(gè)難關(guān)。以此次博芮健BrAD-R13的IND申報(bào)為例，該分子有著全新的結(jié)構(gòu)和較為復(fù)雜的體內(nèi)代謝過程，需要經(jīng)過一系列體內(nèi)轉(zhuǎn)化才能釋放出活性成分，發(fā)揮藥效。這給相關(guān)的藥代動力學(xué)、毒理學(xué)和藥效學(xué)評價(jià)帶來了挑戰(zhàn)。

       對此，藥明康德WIND平臺為博芮健制訂了從制劑開發(fā)到申報(bào)上市的一整套IND方案，所有試驗(yàn)均在藥明康德完成。在非臨床評價(jià)方面，WIND平臺借助公司測試事業(yè)部下屬的藥性評價(jià)部和毒理部多年的技術(shù)積累，設(shè)計(jì)了一系列精密的試驗(yàn)方案，讓合作伙伴以較少的試驗(yàn)數(shù)量獲得全面的評價(jià)結(jié)果，在滿足技術(shù)和法規(guī)要求的同時(shí)減少了支出。

       而在CMC研究方面，WIND平臺嫁接合全藥業(yè)的制劑研發(fā)和API合成能力，開發(fā)出高質(zhì)量的制劑處方，并設(shè)計(jì)了重現(xiàn)性極佳的API工藝路線。結(jié)果顯示，用于毒理試驗(yàn)的API與擬用于臨床試驗(yàn)的制劑，其雜質(zhì)水平大體相當(dāng)，這一結(jié)果獲得了FDA的高度認(rèn)可。此外，臨床前的動物試驗(yàn)涉及多個(gè)部門，執(zhí)行過程中多有技術(shù)難點(diǎn)，WIND團(tuán)隊(duì)?wèi){借新藥研發(fā)的豐富經(jīng)驗(yàn)，為BrAD-R13進(jìn)入臨床爭取了寶貴的時(shí)間。

       目前，藥明康德WIND平臺已經(jīng)成為一個(gè)將API合成、制劑開發(fā)、藥效、藥代、安全性評價(jià)以及申報(bào)資料撰寫和遞交整合在一起的新藥研發(fā)及全球申報(bào)一體化賦能平臺。除了整體委托IND項(xiàng)目，WIND平臺的服務(wù)模式也具有高度的靈活性，合作伙伴可以根據(jù)自身需求，選擇其需要的IND服務(wù)（如藥代、毒理）進(jìn)行打包，幫助新藥研發(fā)者，尤其是初創(chuàng)型公司，提升IND各環(huán)節(jié)中的運(yùn)行與溝通效率，降低項(xiàng)目的總成本。

       “當(dāng)前醫(yī)藥研發(fā)生態(tài)圈迎來越來越多的新生力量，各種創(chuàng)新藥和創(chuàng)新療法層出不窮。”藥明康德執(zhí)行副總裁兼首席商務(wù)官楊青博士表示，“通過打造WIND平臺，藥明康德希望能夠?yàn)閯?chuàng)新、創(chuàng)業(yè)者解決新藥IND申報(bào)的后顧之憂，讓創(chuàng)新、創(chuàng)業(yè)者更專注于自身所擅長的領(lǐng)域，賦能他們即使只用一支筆、一張紙，也能實(shí)現(xiàn)新藥研發(fā)的夢想。”