與癌癥、心腦血管等疾病相比，抗生素耐藥性（AMR）是一個(gè)相對(duì)陌生的概念，聽(tīng)起來(lái)也沒(méi)那么可怕。然而很少有人知道，全球范圍內(nèi)死于AMR的人數(shù)每年可超過(guò)70萬(wàn)人，相當(dāng)于每分鐘死去的就不止1人。照耐藥菌的快速演化趨勢(shì)，預(yù)計(jì)在2050年，這一數(shù)字可能將飆升至1000萬(wàn)，甚至將超過(guò)每年死于癌癥的患者數(shù)量！為此，世界衛(wèi)生組織（WHO）已將AMR列為“2019年全球十大健康威脅之一”，希望引起人們高度的重視。
與耐藥菌的快速演化形成鮮明對(duì)照，目前新型抗生素的發(fā)展速度仍無(wú)法滿足疾病控制的急迫需求。近年來(lái)開(kāi)發(fā)的抗生素藥物作用機(jī)制大部分基于以往發(fā)展成熟的細(xì)菌作用靶點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)也主要集中于天然產(chǎn)物及其半合成的衍生物。鑒于其篩選工作非常復(fù)雜，拓展新類型的小分子抗菌藥物，對(duì)于人類抗擊耐藥菌而言十分重要。
近日，藥明康德合作伙伴Acurx公司連同與之合作的學(xué)者發(fā)表綜述論文，介紹了一類新型抗菌藥物的研究進(jìn)展。這類藥物能夠抑制細(xì)菌的DNA聚合酶IIIC，與目前開(kāi)發(fā)的天然代謝產(chǎn)物類抗菌藥物截然不同，具有全新的抗菌機(jī)制。我們也很高興藥明康德能夠協(xié)助合作伙伴Acurx公司加速推進(jìn)這類抗菌藥物的研發(fā)。
這種新型抗菌藥物的作用靶點(diǎn)并非首次提出。早期，Neal Brown與George Wright教授等人發(fā)現(xiàn)，不論對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌還是陰性細(xì)菌，其病原體內(nèi)均包含三種主要的DNA聚合酶，按照發(fā)現(xiàn)的順序分別命名為pol I、pol II和pol III。革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的pol III現(xiàn)如今正式命名為“pol IIIC”，對(duì)細(xì)菌DNA的復(fù)制過(guò)程具有關(guān)鍵的影響。pol IIIC在DNA中堿基對(duì)“G+C”含量較低的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌中結(jié)構(gòu)高度保守。起初的研究證實(shí)，6-（對(duì)羥基苯偶氮）尿嘧啶（HPUra, 1）及一系列相關(guān)的6-芳基偶氮嘧啶類藥物分子可在體外對(duì)上述的一系列細(xì)菌產(chǎn)生高選擇性的抑制作用。
隨后，Neal Brown與George Wright教授等人相繼發(fā)展了H2-HPUra (2)、尿嘧啶衍生物類（AU, 3）抑制劑，并發(fā)現(xiàn)6-苯氨基尿嘧啶（6-AU）類分子對(duì)枯草芽孢桿菌的pol IIIC具有良好的抑制活性。有了以上基礎(chǔ)，不同研究者對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，從而衍生出一系列抑制革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的化合物。其中Neal Brown與George Wright教授等人發(fā)現(xiàn)，N7取代的鳥嘌呤候選藥物ACX-362E在動(dòng)物模型體內(nèi)和體外均對(duì)艱難梭菌具有廣譜的抑制性，極具成藥的潛力。這類細(xì)菌是產(chǎn)生耐藥的“重災(zāi)區(qū)”，其感染會(huì)導(dǎo)致腹痛腹瀉，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)＜吧?/p>
但在當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)室條件下，想要開(kāi)展臨床試驗(yàn)推進(jìn)十分困難?？粗谹CX-362E應(yīng)用前景的Acurx公司果斷出擊，與之合作接下這一研發(fā)重?fù)?dān)。然而作為只有兩名全職員工的初創(chuàng)公司，即便從業(yè)經(jīng)驗(yàn)再豐富，仍舊心有余而力不足。為此，他們?cè)诒容^幾家外部專家團(tuán)隊(duì)后，最終選擇藥明康德作為此項(xiàng)目的合作伙伴。Acurx公司的共同創(chuàng)始人兼管理合伙人Bob Deluccia先生提到，藥明康德在抗菌藥物的研發(fā)賦能方面具有出色的能力，其專業(yè)水平、對(duì)細(xì)節(jié)及時(shí)間的把控以及優(yōu)質(zhì)的服務(wù)都令他印象深刻。ACX-362E由此成為第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的pol IIIC抑制劑。
在藥明康德的協(xié)助下，Acurx公司快速推進(jìn)研發(fā)管線，于2018年12月首次啟動(dòng)了人體臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)估ACX-362E用于對(duì)抗艱難梭菌感染的安全性及治療效果。2019年2月，1期臨床試驗(yàn)取得了積極的結(jié)果。與此同時(shí)，Acurx公司還在藥明康德的助力下開(kāi)展pol IIIC抑制劑ACX-375C的研發(fā)工作，這款新型的抑制劑對(duì)多種敏感及耐藥性的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌具有潛在的廣譜抑制活性。據(jù)透露，Acurx公司也將在未來(lái)幾個(gè)月篩選出滿意的體內(nèi)感染模型，并完成相應(yīng)的毒理學(xué)研究。
新型抗菌藥物的發(fā)展離不開(kāi)學(xué)術(shù)界與生物醫(yī)藥公司的共同協(xié)作，我們期待pol IIIC抑制劑類抗菌藥物能夠早日問(wèn)世。值得一提的是，人們從未在臨床上使用過(guò)這類藥物，因此它不會(huì)與已有的抗生素類藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，有望成為未來(lái)治療嚴(yán)重細(xì)菌感染的首選。屆時(shí)人們可能無(wú)需再懼怕“超級(jí)細(xì)菌”，它也將不再成為人類的主要健康威脅。
參考資料：
[1] Wei-Chu Xu et al., (2019) Discovery and development of DNA polymerase IIIC inhibitors to treat Gram-positive infections. Bioorganic & Medicinal Chemistry. DOI: 10.1016/j.bmc.2019.06.017
[2] The Fight Against Acute Microbial Resistance (AMR) goes Virtual – Acurx Developing Antimicrobials with Novel Biochemical Mechanism. Retrieved June 22, 2019, from http://wxpress.wuxiapptec.com/the-fight-against-acute-microbial-resistance-amr-goes-virtual-acurx-developing-antimicrobials-with-novel-biochemical-mechanism/
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