日前，阿斯利康公司宣布，該公司開發(fā)的PD-L1單克隆抗體Imfinzi（durvalumab），在一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的3期臨床試驗中，顯著提高患者總生存期，達到了試驗的主要終點。這款癌癥免疫療法，有望繼羅氏Tecentriq之后，成為第二款獲批一線治療SCLC的PD-L1抑制劑。

       針對免疫檢查點的新型抗腫瘤藥物已成為全球腫瘤藥物研發(fā)熱點。截至目前，全球共上市3款重組抗PD-L1全人單克隆抗體，包括阿斯利康的Imfinzi（durvalumab），羅氏的Tecentriq（atezolizumab），以及德國默克和輝瑞聯(lián)合開發(fā)的Bavencio（avelumab）。

       盡管在中國大陸（不包括港澳臺地區(qū)）尚無PD-L1單抗藥物獲批上市，但已有羅氏和阿斯利康的PD-L1在中國申報上市，另有輝瑞、基石藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、康寧杰瑞等企業(yè)的候選藥正在開展3期臨床。預計不久中國將迎來首款PD-L1抗體新藥的上市。

       1.羅氏：atezolizumab（阿替利珠單抗，商品名Tecentriq）

       Atezolizumab是羅氏子公司基因泰克公司研發(fā)的一款靶向于PD-L1的人源化單克隆抗體。2016年5月，該藥被FDA批批準于膀胱癌，成為全球首款獲批上市的PD-L1單抗。此前，atezolizumab已被FDA認證為治療膀胱癌和非小細胞肺癌的突破性療法。

       目前，該藥已在膀胱癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌和廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）上斬獲多個適應癥。其中，atezolizumab聯(lián)合化療（卡鉑和依托泊苷）的治療方案曾被美國FDA授予了優(yōu)先審評資格，該方案用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的一線治療在今年3月獲得FDA批準，成為20多年來FDA首次批準的一線SCLC治療新手段。在一項國際、雙盲、隨機、安慰劑對照的3期試驗IMpower133中，結果顯示，卡鉑和依托泊苷聯(lián)合atezolizumab可顯著延長廣泛期小細胞肺癌患者的總生存期。

       今年2月25日，atezolizumab在中國的上市申請獲得CDE受理。5月13日，羅氏就該產品向CDE遞交的補充申請再獲受理。目前，atezolizumab在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺共登記了19項臨床試驗，布局的適應癥包括肝細胞癌、頭頸鱗癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、三陰乳腺癌、尿路上皮癌、廣泛期小細胞肺癌等，其中大部分已進展至臨床3期。

       2.阿斯利康：durvalumab（德瓦魯單抗，商品名Imfinzi）?

       Durvalumab是由輝瑞開發(fā)的一款PD-L1免疫檢查點抑制劑。2017年5月，美國FDA加速批準了durvalumab用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌，同時批準的還有PD-L1檢測試劑盒-SP263，用于檢測PD-L1的表達。此次獲批基于一項單臂臨床試驗，在182位患者中，有31位患者的腫瘤明顯縮小，包括5位患者腫瘤完全消失。研究人員還根據(jù)PD-L1的表達狀態(tài)分析了客觀緩解率，結果顯示，95例PD-L1表達水平較高的患者的客觀緩解率為26.3%，73例PD-L1表達水平低或無表達的患者的客觀緩解率為4.1%。

       2018年2月，F(xiàn)DA批準durvalumab用于罹患3期非小細胞肺癌（NSCLC）的患者，此前該藥在NSCLC上適應癥還曾獲得FDA授予的突破性療法認定。在一項713名非小細胞肺癌患者參與的3期臨床試驗中，結果顯示durvalumab治療組中位無進展生存期（PFS）為16.8個月，對照組僅為5.6個月。

       2018年12月，阿斯利康向中國遞交PD-L1單抗durvalumab的上市申請獲得CDE承辦受理。目前，durvalumab還以研發(fā)代號為MEDI4736在藥物臨床試驗登記與信息公司平臺共登記了9項臨床試驗，針對非小細胞肺癌、局限期小細胞肺癌、尿路上皮癌等適應癥的6項研究已進展至臨床3期，針對肝細胞癌的2項研究進展至臨床2期。

       3.默克／輝瑞：avelumab（阿利庫單抗，商品名Bavencio）

       Avelumab是由德國默克開發(fā)的PD-L1抗體，2014年默克與輝瑞達成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)和商業(yè)化avelumab。2017年該藥的上市申請獲得美國FDA加速批準，用于治療罹患轉移性默克爾細胞癌（MCC）。Avelumab成為FDA批準的首個治療MCC的療法，同時也是第二個獲得美國FDA批準的PD-L1抗體藥物。隨后，avelumab被加速批準用于二線治療局部晚期轉移性尿路上皮癌。

       今年2月，輝瑞宣布美國FDA已批準avelumab與axitinib聯(lián)合用于晚期腎細胞癌（RCC）患者的一線治療。此次獲批主要基于一項隨機多中心的開放性3期試驗JAVELIN Renal 101研究的積極結果，相比對照藥物，avelumab聯(lián)合阿西替尼顯著改善了患者中位無進展生存期，且客觀緩解率加倍。其中，avelumab聯(lián)合阿西替尼的中位PFS為13.8個月，ORR為51.4％；對照藥物中位PFS為8.4個月，ORR為25.7％。值得注意的是，該組合也曾獲得FDA突破性療法認定。

       輝瑞和默克圍繞avelumab還針對不同適應癥進行了大規(guī)模布局，開展了JAVELIN項目，其中包括30個臨床計劃，涉及眾多腫瘤類型。2017年，輝瑞曾向中國國家藥監(jiān)局遞交avelumab的進口申請，不過具體申請事項為臨床試驗申請還是新藥上市申請尚未可知。目前，avelumab在藥物臨床試驗登記與信息公司平臺登記了一項avelumab用于局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌的3期研究，并正在進行中。

       4.基石藥業(yè)：CS1001

       CS1001是基石藥業(yè)產品線中進展較快的一款自然全長、全人源抗PD-L1單克隆抗體藥物，也是基石藥業(yè)的腫瘤免疫療法骨架產品之一，目前處于關鍵性的臨床3期。在今年ASCO年會上，基石藥業(yè)一項針對晚期實體瘤或淋巴瘤患者展開的1a/1b期的劑量探索和擴展研究CS1001-101公布最新數(shù)據(jù)，CS1001整體安全性與耐受性良好，具有預期的藥代動力學特征，在多種類型的腫瘤中都能觀察到持久的抗腫瘤活性。

       目前，CS1001有兩項注冊性2期研究與三項3期臨床試驗已經在中國開展。其中，CS1001一線聯(lián)合化療治療胃腺癌或胃食管結合部腺癌的3期臨床試驗GEMSTONE-303在今年4月實現(xiàn)首例患者給藥。另外2項3期研究均針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）。

       此外，CS1001聯(lián)合英派藥業(yè)的PARP抑制劑IMP4297治療多癌種的臨床試驗，已經獲得中國國家藥監(jiān)局的受理。CS1001聯(lián)合BLU-554（CS3008）治療肝細胞癌臨床試驗也在今年6月獲得批準。同時，該藥還在美國獲批進行臨床研究。

       值得一提的是，今年6月，基石藥業(yè)與拜耳公司達成一項主要以中國為重點的全球臨床合作。雙方將共同評估CS1001聯(lián)合口服多激酶抑制劑瑞戈非尼（以VEGFR、FGFR、CSF1R等為作用靶點）治療含胃癌在內的多種癌癥的安全性、耐受性、藥代動力學和抗腫瘤療效。

       5.康寧杰瑞：KN035

       KN035是康寧杰瑞研發(fā)的一款處于臨床研究階段的程序性細胞死亡配體單克隆抗體（PD-L1抗體）。根據(jù)康寧杰瑞公告，KN035具有可皮下注射，常溫下穩(wěn)定等優(yōu)點，從而提高病人用藥依從性，改善腫瘤病人生活品質，對實現(xiàn)將腫瘤作為慢性病長期管理的目標具有重要的價值。在今年ASCO上，思路迪公布了KN035在中國進行的一項1期臨床試驗的結果。數(shù)據(jù)顯示，KN035在中國晚期惡性腫瘤患者中表現(xiàn)出良好的安全性和有希望的初步抗腫瘤活性。

       目前為止，在美國、日本和中國，先后已有三百多病人參與了KN035的臨床試驗。在中國，KN035已進入臨床后期開發(fā)階段，其中針對膽管癌的3期臨床試驗和MSI-H實體瘤的2期臨床試驗已經在中國展開。

       此前，康寧杰瑞曾與思路迪達成在全球范圍聯(lián)合開發(fā)KN035的合作協(xié)議，思路迪將主導全球注冊、臨床開發(fā)和商業(yè)化。今年1月，康寧杰瑞將KN035在大中華區(qū)用于病**疾病治療包括乙型肝炎在內的開發(fā)和商業(yè)化的獨家權益授權給了歌禮。

       另外，KN035還在近期獲得藥品審評中心的臨床試驗默示許可，擬定適應癥為適用于膿毒癥及膿**休克的治療。這是繼晚期結直腸癌、胃或胃食管結合部腺癌、膽道癌及其他晚期實體瘤等之后，康寧杰瑞PD-L1在中國獲批進入臨床的又一適應癥，同時也是該PD-L1在非腫瘤適應癥上的首次探索。

       6.恒瑞醫(yī)藥：SHR-1316

       SHR-1316是江蘇恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-L1單抗藥物。2018年11月，恒瑞啟動SHR-1316針對廣泛期小細胞肺癌的臨床3期研究，并已在吉林省腫瘤醫(yī)院及中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院開始患者招募。此外，SHR-1316還開展了一項針對晚期惡性腫瘤的1期研究。同時，該產品也在美國獲批開展臨床研究。

       在ClinicalTrials.gov上，恒瑞醫(yī)藥還在澳大利亞開展了SHR-1316的1期臨床試驗（NCT03133247），這是一項開放標簽、多中心、非隨機的劑量爬坡試驗，用于檢測SHR-1316在用標準治療方法治療失敗的晚期實體瘤患者體內的安全性和耐受性。

       上述產品均為在中國進展較快的產品，且至少開展至臨床3期，這意味著眾多癌癥患者未來可能獲得多種治療選擇。除此之外，中國還有多項PD-L1產品已在中國獲批臨床，目前正在不同臨床研究階段。

       7.復宏漢霖：HLX20

       HLX20是復宏漢霖自主研發(fā)的創(chuàng)新型治療用生物制品重組抗PD-L1全人單克隆抗體注射液。作為復宏漢霖單抗創(chuàng)新藥產品管線中極具代表性的產品，HLX20可廣泛用于腫瘤的免疫療法，在復宏漢霖腫瘤聯(lián)合治療戰(zhàn)略中占據(jù)重要地位。2018年7月，該產品正式獲得中國國家藥監(jiān)局頒發(fā)的臨床試驗批件。今年6月，復宏漢霖公告稱，HLX20已在澳大利亞藥品管理局完成臨床試驗的備案，主要用于實體瘤治療，復宏漢霖已于近期在澳大利亞開展該新藥臨床1期試驗。

       8.邁博斯生物：MSB2311

       MSB2311是邁博斯生物通過其獨有的免疫耐受屏障突破技術（IMBTTM）開發(fā)的第二代人源化治療用PD-L1抗體。根據(jù)邁博斯生物此前的公告，和現(xiàn)有國外批準上市的PD-L1抗體結合的表位不同，MSB2311與PD-L1的結合有獨特的pH依賴性，有利于抗體在腫瘤組織內的回收利用和穿透。體內實驗顯示在同等劑量下，產品腫瘤內藥物濃度更高、藥物停留時間更長，動物模型中療效更好。在開發(fā)過程中，該產品也表現(xiàn)出了優(yōu)異的CMC特性。

       2018年6月，MSB2311正式獲得中國國家藥監(jiān)局臨床批件，目前正在開展治療晚期實體瘤患者的1期試驗。此前，該產品已獲得美國FDA許可，并已進入治療局部晚期或轉移性實體腫瘤的臨床試驗。據(jù)了解，該產品作為全新pH依賴性結合PD-L1抗體，有望大幅度降低用藥劑量、提升腫瘤核心層藥物濃度，并延長藥物在人體內半衰期。

       今年1月，邁博斯生物已與奕安濟世生物藥業(yè)宣布合并，成立Transcenta Holding。

       9.科倫博泰：KL-A167

       KL-A167是科倫博泰開發(fā)的腫瘤免疫抗體候選藥物，主要通過與腫瘤細胞表面的PD-L1結合，解除腫瘤細胞免疫功能的抑制，激活免疫功能，從而殺傷腫瘤細胞。非臨床研究數(shù)據(jù)表明，KL-A167能有效的與PD-L1結合，對結直腸癌、非細胞肺癌等多種實體瘤藥效明確，較傳統(tǒng)化療具有更好耐受性和安全性。

       2017年9月，KL-A167注射液獲中國國家藥監(jiān)局核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批件》。2018年8月，和鉑醫(yī)藥與科倫博泰開展全球戰(zhàn)略合作，前者獲得KL-A167在全球（除大中華地區(qū)以外）的獨家開發(fā)、生產和商業(yè)化許可。同時，雙方還就在全球范圍內KL-A167和其他藥物的聯(lián)合用藥的開發(fā)達成協(xié)議。

       目前，KL-A167已在中國開展多項1期和2期臨床試驗，擬開發(fā)適應癥包括復發(fā)或難治性伴EB病毒陽性的結外NK/T細胞淋巴瘤（鼻型），B細胞非霍奇金淋巴瘤，復發(fā)或難治性鼻咽癌，復發(fā)難治惡性淋巴瘤等。

       10.君實生物：JS003

       JS003是君實生物開發(fā)的一款針對PD-L1蛋白的人源化單克隆抗體，具有治療多種類型腫瘤的潛力。臨床前研究證實，與PD-L1結合具有高親和力的JS003，能阻止PD-L1與PD-1之間的作用，并因此激活T細胞的抗腫瘤活動。根據(jù)針對檢查點抑制劑的藥物臨床結果，君實生物計劃進一步研究其細胞及分子的反應機制、比較其與已上市抗PD-L1產品的功效、免疫原性及安全性。2018年9月，該產品在中國獲得臨床試驗批準，用于治療尿路上皮癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、三陰乳腺癌等。

       11.白帆生物：P003

       P003是白帆生物具有自主知識產權的創(chuàng)新原研生物藥，為特異性靶向PD-L1的人源化的重組單克隆抗體，通過解除腫瘤細胞對T細胞的抑制作用達到抗腫瘤效果，主要用于抗惡性腫瘤治療。2018年11月，由白帆生物申報的生物創(chuàng)新藥項目“全人源抗PD-L1抗體注射液”獲中國國家藥監(jiān)局一類生物新藥臨床批件。

       除了上述候選藥之外，海正藥業(yè)的重組抗PD-L1全人源單克隆抗體注射液在去年8月收到中國國家藥監(jiān)局核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批件》，李氏大藥廠子公司兆科藥業(yè)也向中國國家藥監(jiān)局遞交了PD-L1抗體STI-A1014的新藥申請。