β-內(nèi)酰胺類抗生素是一類最常用的抗菌藥物，包括青霉素類、頭孢菌素類及非典型β-內(nèi)酰胺類，其化學結(jié)構(gòu)中均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。
工作實踐中，為了擴大抗菌譜，臨床常采用以β-內(nèi)酰胺類為基礎的聯(lián)合用藥，治療單一抗生素不能控制的混合感染或病因未明的嚴重感染；為降低藥物的毒副作用、減少耐藥性的發(fā)生、獲得協(xié)同作用等，也常聯(lián)合用藥。
比較常用的是β-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類或大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用，臨床上有的醫(yī)生會采用兩種β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用，這種做法，是否可行呢？
01.能否聯(lián)用看作用機制
β-內(nèi)酰胺類通過與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合抑制細胞壁的生物合成引起細菌死亡而發(fā)揮殺菌作用。β-內(nèi)酰胺類與PBPs結(jié)合力強弱和結(jié)合PBPs數(shù)目的不等，表現(xiàn)出程度不等的抗菌作用。且不同的細菌具有不同的PBPs。
過去認為兩種β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用因為作用靶位相同會產(chǎn)生拮抗作用，但現(xiàn)在研究表明不一定都拮抗，也可以有協(xié)同作用，取決于特定的藥物。
當聯(lián)用的兩種藥物分別作用于不同的PBPs時可產(chǎn)生協(xié)同作用，或者兩種β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用其中一種發(fā)揮β-內(nèi)酰胺酶抑制作用時，亦可產(chǎn)生協(xié)同作用。
02.產(chǎn)生協(xié)同作用的兩種β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用
美西林與其他β-內(nèi)酰胺類
美西林的靶位蛋白為PBP2，單獨使用作用弱，若與作用于PBP1和PBP3的抗生素合用治療革蘭陰性桿菌感染，可提高殺菌作用。
與氨芐西林、羧芐西林、頭孢西丁及頭孢孟多等聯(lián)合應用，美西林對PBP2有很強的親和力，使細菌形成大而圓的細胞，而其他許多β-內(nèi)酰胺類主要作用于PBP1和/或PBP3，使細菌形成絲狀體。
因此，兩者聯(lián)合應用?？色@協(xié)同作用，使細菌迅速死亡。
阿莫西林與頭孢噻肟
低濃度的阿莫西林可使PBP4及PBP5達到部分飽和，而頭孢噻肟可使PBP2及PBP3完全飽和，在治療腸球菌感染時兩者聯(lián)用具有很強的臨床療效，反映了兩者協(xié)同作用和抗菌活性的存在。
哌拉西林/頭孢吡肟與氨曲南
頭孢吡肟具有高度的水溶性，能快速穿透革蘭陰性桿菌的外膜，與PBP2靶位親和力強。哌拉西林主要針對革蘭陰性桿菌，對PBP3有高度親和力，對PBP2有中度親和力，高濃度時對PBP1a、PBP1b也有較強的親和力，對綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌等效果良好。
氨曲南取代氨基糖苷類與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用特別適用于老年人和腎功能損害患者。它通過與敏感需氧革蘭陰性菌細胞膜上的PBP3高度親合而抑制細胞壁的合成。氨曲南對各種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但可被超廣譜β-內(nèi)酰胺酶水解。
因此，哌拉西林和頭孢吡肟與氨曲南作用機制雖然相同，但作用靶點不完全一致，聯(lián)合應用理論上可產(chǎn)生協(xié)同作用。
03.產(chǎn)生拮抗作用的兩種β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用
某些β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用會產(chǎn)生拮抗作用，如頭孢西丁與多數(shù)頭孢菌素均有拮抗作用，配伍應用可致抗菌療效減弱，其與氨曲南合用，在體外和體內(nèi)均有拮抗作用。又如甲氧頭孢菌素能拮抗羧芐青霉素的療效。
04.市場上由兩種β-內(nèi)酰胺類抗生素組成的復方制劑
阿莫西林/氟氯西林
阿莫西林為半合成的廣譜青霉素，對大多數(shù)致病的革蘭陽性菌和陰性菌均有強大的殺菌作用。
氟氯西林為半合成的耐青霉素酶的青霉素，其抗產(chǎn)酶耐藥金葡菌的作用較強，主要用于耐青霉素酶的金葡菌感染，但革蘭陰性菌對氟氯西林耐藥。
兩者聯(lián)合后增強了殺菌能力，擴大了抗菌譜，可起到對葡萄球菌產(chǎn)酶菌株和某些革蘭陰性菌敏感菌株的抗菌作用。
阿莫西林/雙氯西林
阿莫西林不能抵御β-內(nèi)酰胺酶的破壞，因此對產(chǎn)青霉素酶的細菌，特別是葡萄球菌沒有作用。
雙氯西林為耐酶半合成青霉素，對產(chǎn)青霉素酶耐藥金葡菌有強大殺菌作用。
兩者聯(lián)合后增強了阿莫西林的殺菌能力，同時產(chǎn)生協(xié)同殺菌功效，既擴大了抗菌譜，又提高細菌對藥物的敏感性。
氨芐西林/氯唑西林
氨芐西林為半合成的廣譜青霉素，對革蘭陽性和陰性菌都有作用，對耐青霉素的金葡菌無效。
而氯唑西林為半合成的耐酶、耐酸青霉素，對產(chǎn)青霉素酶耐藥金葡菌有強大的殺菌作用，也是異惡唑類青霉素中對β-內(nèi)酰胺酶最穩(wěn)定的品種。
兩者聯(lián)合后，氯唑西林可抑制青霉素酶對氨芐西林的破壞，使其對革蘭陽性菌和陰性桿菌有殺滅作用，同時對耐青霉素的金葡菌有效。
以上三種復方制劑雖然擴大藥物的抗菌譜或使藥性互補，但在臨床選用上也應慎重考慮，如果無適應證盲目濫用，非但達不到預期目的，反而可能會降低療效、增強**，甚至引起藥源性疾病。
05.指南共識支持的聯(lián)用
抗李斯特菌的雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用
《國家抗微生物藥物治療指南》指出：在合并或可能合并李斯特菌感染時，推薦氨芐西林和頭孢菌素聯(lián)用。
《熱?。荷５赂？刮⑸镏委熤改希ㄐ伦g第44版）》中提到：早產(chǎn)兒及至1月齡及年齡在50歲以上、嗜酒者、有嚴重基礎疾病或細胞免疫功能受損者的急性細菌性腦膜炎可能合并有李斯特菌感染時，可使用氨芐西林 頭孢噻肟或頭孢曲松治療。
抗銅綠假單胞菌的雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用
《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識（2014年版）》指出：銅綠假單胞菌肺炎治療的國內(nèi)外指南均推薦聯(lián)合用藥，可采用雙β-內(nèi)酰胺類藥物治療，如哌拉西林/他唑巴坦 氨曲南。
《廣泛耐藥革蘭陰性桿菌感染抗菌治療專家共識（2016年版）》中提到：對廣泛耐藥銅綠假單胞菌感染的治療方案亦推薦雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合：頭孢他啶 哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶 頭孢哌酮/舒巴坦、氨曲南 頭孢他啶、氨曲南 哌拉西林他唑巴坦。
綜上所述，兩種β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用雖具有一定的理論與實踐基礎，但協(xié)同作用和拮抗作用均可產(chǎn)生，仍需具體問題具體分析。因此，不建議臨床常規(guī)使用兩種β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用，更不能隨意使用。
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