隨著O藥、K藥、T藥、I藥、B藥以及國內(nèi)的拓益和達伯舒相繼上市，一向?qū)Ω髀分委煻疾懖惑@的小細胞肺癌，在腫瘤免疫治療的熱潮下也泛起陣陣漣漪。
免疫治療經(jīng)歷100多年的沉浮，2011年隨著首個免疫檢測點抑制劑Yervoy的獲批，迎來了新一輪的研究熱潮，免疫檢查點阻滯治療作為免疫治療中的重要的一員，成為腫瘤治療領(lǐng)域最耀眼的明星，在多種腫瘤中都有不俗表現(xiàn)。短短幾年O藥、K藥、T藥、I藥、B藥以及國內(nèi)的拓益和達伯舒相繼上市，為晚期癌癥患者帶來了希望。而一向?qū)Ω髀分委煻疾懖惑@的小細胞肺癌，在腫瘤免疫治療的熱潮下也泛起陣陣漣漪。
根據(jù)新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（CPM）顯示，在全球范圍內(nèi)目前已上市的小細胞肺癌治療藥物共有15款，除O藥、K藥以及T藥外，其余均為十幾年前上市的藥品。
小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中侵襲性最強的亞型，約占肺癌的14%，SCLC倍增時間短，病情進展迅速，早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，盡管SCLC對放化療敏感，但復(fù)發(fā)耐藥不可避免的發(fā)生，并且以依托泊苷和鉑類藥物為基礎(chǔ)的一線治療方案多年未曾變化，因此改善SCLC的治療一直是臨床面臨的棘手的問題。
OPDIVO，納武利尤單抗
2018年8月17日，Opdivo獲批作為二線療法，用于接受過鉑類藥物化療以及至少接受過一種其他療法后疾病進展的SCLC患者，是近20年來首個獲批的SCLC新藥。作為獲批依據(jù)的CheckMate032研究中SCLC隊列患者的ORR為12%，在產(chǎn)生緩解患者的中位應(yīng)答持續(xù)期為17.9個月。
CheckMate032主要評估O藥單用或聯(lián)合伊匹木單抗（ipilimumab）治療復(fù)發(fā)性SCLC的有效性和安全性。O藥聯(lián)合伊匹單抗在早期治療隊列中有較好的療效和耐受性，且與PD-L1表達或患者對鉑類的敏感性無關(guān)。
美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南（NCCN）2017年將O藥±伊匹木單抗作為復(fù)發(fā)SCLC二線治療的推薦方案之一。
隨后，2017年ASCO報道了CheckMate032研究隨機擴增隊列的報告。結(jié)果顯示，無論患者有無PD-L1表達或?qū)︺K類的敏感性如何，均可以觀察到持久的療效；安全性與既往聯(lián)合方案的研究結(jié)果一致。
另外，正在進行的CheckMate451研究III期比較了nivolumab單藥、nivolumab聯(lián)合ipilimumab與安慰劑在廣泛期SCLC維持治療的療效，試驗就SCLC是否進行免疫維持治療以及選擇哪種免疫治療維持方案進行探索。
KEYTRUDA，帕博利珠單抗
今天，美國FDA加速批準了K藥治療已經(jīng)接受過鉑基化療和至少一種其它前期療法的晚期小細胞肺癌患者。本次批準主要基于KEYNOTE-158的2期臨床試驗和KEYNOTE-28的1b期臨床試驗中的綜合表現(xiàn)。匯總表顯示K藥的ORR達到19.3%，2名患者達到完全緩解，14名患者達到部分緩解。得到緩解的患者中，65%的患者緩解持續(xù)時間超過18個月。
可以看出，K藥在晚期SCLC患者中表現(xiàn)出理想的抗腫瘤活性和持久反應(yīng)，特別是在PD-L1陽性患者中療效更為顯著，與O藥顯示出了不同的獲益人群。
另外，2015年ASCO公布了KEYNOTE028研究結(jié)果，該研究主要評估對象為初始化療失敗且PD-L1陽性的廣泛期SCLC患者，給予K藥單藥治療，主要研究終點為ORR。結(jié)果顯示，20例治療患者中7例患者部分緩解，ORR為35%，中位緩解時間為8.6周。研究表明K藥對于治療廣泛期SCLC具有較好療效。
TECENTRIQ，阿替利珠單抗
2019年3月18日，Tecentriq+卡鉑+依托泊苷被FDA批準用于廣泛期小細胞肺癌的一線治療。作為批準依據(jù)的IMpower133研究中，阿特珠單抗+卡鉑+依托泊苷相比安慰劑+卡鉑+依托泊苷延長了中位OS（12.3 vs 10.3個月）和中位PFS（5.2 vs 4.3個月）。
T藥組對疾病的控制時間較對照組更長，這是免疫治療SCLC里程碑式的進展。IM?power133成為20多年來首次顯示在一線治療獲得OS大幅改善的針對ES-SCLC的免疫組合療法III期試驗方案，這將可能成為一線治療廣泛期SCLC的新標準。
IMFINZI，德瓦魯單抗
從2016年開始I藥也在SCLC領(lǐng)域開展研究，研究策略是從二線治療向一線治療發(fā)展，以聯(lián)合治療為主，尤其是雙免疫聯(lián)合治療其他治療。比如與Tremelimumab聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC的Ⅲ期研究，與Tremelimumab聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)SCLC的Ⅱ期研究，另外聯(lián)合在DNA修復(fù)中發(fā)揮重要作用的PARP抑制劑奧拉帕尼治療實體瘤（包括SCLC）的Ⅰ期/Ⅱ期研究（MEDIOLA）正在如火如荼開展。
2017年WCLC公布了MEDIOLA研究結(jié)果。研究納入38例SCLC患者，其中1例PR，1例CR，12周DCR為29%。研究認為，聯(lián)合奧拉帕尼治療SCLC具有良好的耐受性，可能有長期的臨床獲益。
2018年ASCO公布了I藥單藥用于廣泛期SCLC的臨床研究，納入21例（其中20例經(jīng)治）廣泛期小細胞肺癌患者。結(jié)果顯示，ORR為9.5%，2例PR，DCR為14.3%。有效的患者中，1例初治患者療效持續(xù)14.6個月，另1例（鉑類耐藥既往三線化療后）療效持續(xù)了25.5個月以上。中位PFS為1.5個月，12個月的PFS率為14%，中位OS為4.8個月，12個月的OS為27.6%。雖然小樣本研究，但是研究結(jié)果展現(xiàn)了durvalumab在廣泛期SCLC的初步療效。
同期還公布了聯(lián)合tremelimumab用于廣泛期SCLC治療的安全性和有效性的臨床研究。研究中納入30例既往接受過全身治療的患者（治療中位數(shù)為2）。最終結(jié)果顯示經(jīng)確認的ORR為13.3%，中位緩解持續(xù)時間為18.9個月，中位PFS為1.8個月，中位OS為7.9個月，12個月OS為41.7%。
在2019年ASCO年會上公布了Tremelimumab+德瓦魯單抗±放療對難治性SCLC的療效及安全性。該研究僅入組了17例患者，分別入組8例和9例患者，入組患者中位年齡為70歲，14例患者可以進行療效評估，ORR和DCR分別為14%和35.4%，整體的PFS和OS分別為2.76個月和4.47個月。
BAVENCIO，AVELUMAB
2017年3月FDA批準了PD-L1抗體avelumab用于治療默克細胞癌（MCC）的罕見皮膚癌。avelumab在SCLC領(lǐng)域的研究尚未有公布的結(jié)果，研究多采用聯(lián)合策略。根據(jù)新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（CPM）顯示，PAVE研究使用avelumab聯(lián)合化療用于晚期SCLC患者一線治療的單臂開放標記II期研究，納入了55例SCLC患者，其結(jié)果將為SCLC一線治療帶來新思路。
一項正在進行的名為JAVELINMedley的研究，是avelumab聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤成年患者的II期開放標簽、多中心研究，評價其安全性、臨床活性等。其中在SCLC隊列中使用avelumab+utomilumab治療化療進展后的SCLC直到疾病進展。期待這些研究結(jié)果的公布，為SCLC的治療提供更多、更有效的治療選擇。
國內(nèi)，也有眾多醫(yī)藥企業(yè)在進行小細胞肺癌的研究，外企如BMS、羅氏、BI等，國內(nèi)企業(yè)如恒瑞、復(fù)宏漢霖、百濟神州以及“科創(chuàng)板過會第一股”微芯生物等。
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