2019年ASCO盛會(huì)終于正式拉開(kāi)帷幕，在肺癌會(huì)場(chǎng)，EGFR耐藥后處理成為大家討論的焦點(diǎn)，同時(shí)也報(bào)道了許多新藥和耐藥處理方案，讓肺癌離慢病管理又進(jìn)了一步。今天，筆者就給大家介紹一個(gè)會(huì)上報(bào)道的重磅新藥--JNJ-372。
JNJ-372（JNJ-61186372）是美國(guó)強(qiáng)生公司與丹麥Genmab公司合作，基于DuoBody平臺(tái)研發(fā)的靶向EGFR以及cMet的人源化雙特異性抗體。JNJ-372能夠同時(shí)抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信號(hào)的激活，并且有較強(qiáng)的ADCC（抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用）。
抗瘤譜廣，對(duì)EGFR各突變亞型均有效
JNJ-372的一項(xiàng)I期臨床研究（NCT02609776）納入了108例經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC患者，其中包括了EGFR三代耐藥， EGFR 20 ins突變，MET擴(kuò)增以及其他罕見(jiàn)突變耐藥患者。
MET信號(hào)通路在細(xì)胞遷移、增殖分化和凋亡中發(fā)揮著重要的作用，MET基因異常會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，是導(dǎo)致NSCLC患者原發(fā)或繼發(fā)耐藥、預(yù)后差的原因之一。MET基因擴(kuò)增使得患者對(duì)EGFR-TKIs耐藥，直接影響療效。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 在后線治療中，ORR達(dá)到了30%，并且療效遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變，MET擴(kuò)增，既往對(duì)奧希替尼耐藥的患者。
對(duì)難治性20插入突變有奇效
EGFR20ins突變是EGFR突變的第三大類型，多發(fā)生于亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群，與經(jīng)典EGFR突變的臨床及病理特征相同。
對(duì)EGFR20ins患者進(jìn)行亞組分析，JNJ-372的DCR居然達(dá)到！ORR為30%。如此漂亮的數(shù)據(jù)給難治的20ins患者帶來(lái)新希望。另外，在這些人群中有2例是對(duì)波奇替尼耐藥的患者，用JNJ-372治療達(dá)到了部分緩解PR及疾病控制SD。
總的來(lái)說(shuō)，JNJ-372在不同的EGFR突變亞型都展現(xiàn)了療效，包括目前臨床急需解決的C797S突變、MET及20ins。
JNJ-372安全性良好
JNJ-372最常見(jiàn)的治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)是輸液相關(guān)反應(yīng)（76％），表現(xiàn)為流感樣癥狀，但主要是第一次靜脈滴注時(shí)出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)，隨著治療繼續(xù)，輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率逐漸降低。其他不良反應(yīng)為皮疹、乏力、呼吸困難、甲溝炎、血白蛋白減少、瘙癢、惡心、便秘、頭暈、頭痛、肺炎和食欲下降等。JNJ-372耐受性良好，9%患者發(fā)生3級(jí)以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中只有1例4級(jí)脂肪酶升高，4%的患者減量，8%的患者因不良反應(yīng)終止治療，沒(méi)有患者因不良反應(yīng)死亡。
JNJ-372的作用機(jī)制
JNJ-372主要通過(guò)三種機(jī)制發(fā)揮作用：
1. 通過(guò)和腫瘤細(xì)胞表面的EGFR、c-Met受體結(jié)合，直接從源頭上抑制EGFR、c-Met信號(hào)通路。
2. 降解EGFR、c-Met受體，也是直接掐斷EGFR、c-Met信號(hào)通路的源頭。
3. 介導(dǎo)抗體依賴性的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。原理就是JNJ-372這類單抗藥物跟腫瘤細(xì)胞表面的特定受體結(jié)合后就掛在腫瘤細(xì)胞表面，免疫系統(tǒng)就誤以為這是細(xì)菌或病毒入侵，就會(huì)派出免疫細(xì)胞，主要是NK細(xì)胞去裂解被抗體結(jié)合的腫瘤細(xì)胞。
聯(lián)合治療或能增強(qiáng)療效
ASCO大會(huì)的專家在點(diǎn)評(píng)中認(rèn)為要進(jìn)一步提高JNJ-372的緩解率可以考慮在未來(lái)的研究中聯(lián)合其他EGFR靶向藥，或者聯(lián)合一種免疫治療藥物Monalizumab，提高NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)ADCC作用。
JNJ-372在研究中顯示出了良好的耐受性和初步療效，雙抗的協(xié)同效應(yīng)給未來(lái)克服EGFR-TKI耐藥帶來(lái)新的希望，期待后續(xù)的擴(kuò)展研究進(jìn)一步提供更確切的療效和安全性數(shù)據(jù)。希望奧希替尼耐藥這個(gè)世界性難題，早日得到解決。
來(lái)源：2019 ASCO 口頭報(bào)告
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