2型糖尿病是一種很常見的疾病，威脅著全球人類的健康。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的統(tǒng)計(jì)，在2017年，大約有4.25億糖尿病成人患者；到2045年，患者預(yù)計(jì)會(huì)增長到6.29億。想要預(yù)防和治療2型糖尿病及其并發(fā)癥，了解發(fā)病機(jī)理至關(guān)重要。
頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》今日在線發(fā)表了一項(xiàng)有關(guān)2型糖尿病的大規(guī)模數(shù)據(jù)研究，來自世界各地?cái)?shù)百名科學(xué)家聯(lián)手向這種復(fù)雜疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)發(fā)起挑戰(zhàn)。
這項(xiàng)研究以外顯子測序?yàn)槭侄危治隽私?萬人的蛋白質(zhì)編碼基因，鑒定出與2型糖尿病相關(guān)的新型罕見變異。這一發(fā)現(xiàn)或有助于改進(jìn)對(duì)2型糖尿病的特征鑒別和治療。
通訊作者Jason Flannick博士是哈佛-麻省理工Broad研究所的成員，致力于利用人類基因以及更廣泛的組學(xué)數(shù)據(jù)來加深對(duì)人類疾病的理解，促進(jìn)治療。2型糖尿病則是他所關(guān)注的重點(diǎn)之一。他在多個(gè)探索糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的國家和國際遺傳學(xué)與生物信息學(xué)聯(lián)盟中發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)作用，包括推動(dòng)開發(fā)一個(gè)有關(guān)2型糖尿病的公共知識(shí)門戶網(wǎng)站，使全球研究界可以廣泛獲取相關(guān)的人類基因數(shù)據(jù)。
隨著基因測序技術(shù)的快速發(fā)展，生物信息學(xué)家開始通過識(shí)別與生理特征有因果關(guān)系的分子改變，來理解2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)找出了與數(shù)百種性狀相關(guān)的數(shù)千個(gè)基因座。但這些在總體上只能解釋遺傳性的一小部分。原因可能是分布頻率較低（次要等位基因頻率<0.5%）的罕見變異難以通過GWAS檢測出來。
因此，這項(xiàng)研究采用了外顯子組測序的方法作為補(bǔ)充。由于外顯子是基因組中編碼功能蛋白的區(qū)域，外顯子組測序有助于找出對(duì)蛋白功能或疾病具有顯著影響的變異，為基因功能和疾病風(fēng)險(xiǎn)之間建立直接的因果關(guān)系。
然而對(duì)于2型糖尿病這類復(fù)雜的疾病，先前外顯子組測序研究檢測出的重要罕見變異相對(duì)較少，一部分原因可能是先前的樣本規(guī)模有限，例如過去研究中疾病病例最多不到10000例。
為增加對(duì)罕見編碼基因變異的分析能力，此次研究擴(kuò)大了樣本規(guī)模。在國際合作的努力下，研究團(tuán)隊(duì)采集并分析的數(shù)據(jù)來自20,791名2型糖尿病患者和24,440名對(duì)照組人員。這是迄今發(fā)表的規(guī)模的2型糖尿病外顯子組測序研究。事實(shí)上，對(duì)于任何疾病而言，它也是規(guī)模的外顯子組測序研究。
并且，近5萬名參與者在遺傳學(xué)上包含了5個(gè)祖源類群，自述祖先包括西班牙裔/拉丁裔、歐洲、非裔美國人、東亞和南亞。因此，從生物學(xué)角度來講，分析結(jié)果有著廣泛的意義。
研究團(tuán)隊(duì)通過外顯子組關(guān)聯(lián)分析找出7個(gè)位點(diǎn)上15個(gè)變體表現(xiàn)出顯著關(guān)聯(lián)，其中2個(gè)是過去GWAS沒有發(fā)現(xiàn)的新變體。在基因級(jí)別上，有3個(gè)基因達(dá)到顯著關(guān)聯(lián)。
分析中找到的最為顯著的基因列表，點(diǎn)擊圖片可觀看高清大圖（來源：《自然》）
作者分析表明，可能需要約75,000–185,000例樣本，才能在已知的II型糖尿病基因靶標(biāo)中，鑒定出效應(yīng)較強(qiáng)的重要罕見變異。目前的結(jié)果也證明，外顯子組測序以及全基因組關(guān)聯(lián)研究都在促進(jìn)我們理解復(fù)雜疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)中有價(jià)值。
參考資料：
[1] Jason Flannick et al., (2019) Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1231-2
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