發(fā)病率和死亡人數(shù)最多的腫瘤-肺癌，是無數(shù)患者的夢魘，也因此成為了醫(yī)藥研發(fā)的焦點(diǎn)，市場的必爭之地，期間誕生了眾多靶向藥物與腫瘤免疫單抗。EGFR抑制劑無疑是靶向藥物的代表，患者數(shù)目、新藥研發(fā)進(jìn)展都是其他藥物難以匹及的。

       羅氏、阿斯利康、輝瑞等巨擘涌入后導(dǎo)致紛爭不斷；貝達(dá)"兩彈一星"藥物強(qiáng)勢介入、艾森、豪森等國內(nèi)藥企蠢蠢欲動(dòng)，EGFR抑制劑市場暗潮涌動(dòng)，競爭激烈。

       一、 EFGR突變

       EGFR 突變是 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）最常見的驅(qū)動(dòng)基因，大約17%的NSCLC患者發(fā)生EGFR突變，中國等亞洲國家突變概率高達(dá)30%以上。

       EGFR突變主要發(fā)生在18~21號(hào)外顯子，其中19號(hào)外顯子的缺失突變和21號(hào)外顯子的L858R點(diǎn)突變是最常見的EGFR突變亞型，占所有突變類型的90%，稱為EGFR基因的敏感突變。針對(duì)于上述EGFR突變研發(fā)的第一代EGFR抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼），采用與ATP競爭性結(jié)合的方式，對(duì)于在19號(hào)外顯子的缺失突變和21號(hào)外顯子的點(diǎn)突變的EGFR進(jìn)行抑制。

       一代EGFR抑制劑雖然在客觀緩解率、副作用上都要優(yōu)于最開始一線用藥-化療藥物，不過依舊存在諸多問題：除了會(huì)競爭性抑制突變的EGFR蛋白，也能抑制正常細(xì)胞的EGFR功能，導(dǎo)致皮疹、腹瀉和無食欲這些副作用的產(chǎn)生；透過血腦屏障能力不佳，對(duì)于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者束手無策；大部分患者都會(huì)在使用藥物1-2年出現(xiàn)抗藥性，這也是一代抑制劑的bug。

       具體耐藥機(jī)制：

       ① 一代EGFR-TKIs結(jié)合的氨基酸片段發(fā)生了T790M突變，導(dǎo)致耐藥，占比為50%。

       ② 腫瘤細(xì)胞可以其他代謝通路來彌補(bǔ)EGFR突變被抑制，可以通過c-Met、HER2、KRAS等通路，占比為20%。

       ③ 目前還沒有占到準(zhǔn)確的耐藥機(jī)制，占比30%。

       根據(jù)一代藥物導(dǎo)致E790M突變情況研發(fā)的第二、三代抑制劑，其設(shè)計(jì)思路與作用機(jī)制迥異，相差甚遠(yuǎn)。

       第二代開發(fā)的邏輯是：如果藥效更好，或許耐藥性會(huì)出現(xiàn)更晚，甚至是沒有。因此第二代EGFR抑制劑采用了共價(jià)結(jié)合的方式對(duì)EGFR進(jìn)行不可逆的抑制。由于第二代EGFR抑制劑采用的是不可逆結(jié)合的方式，臨床治療中顯示出了更強(qiáng)的抑制作用，不過第二代抑制劑并沒有解決T790M耐藥突變的問題。

       三代EGFR抑制劑就在巨大的需求和矚目下應(yīng)運(yùn)而生，2015年橫空出世的奧希替尼俘粉無數(shù)，顯著的療效受到了業(yè)界抑制好評(píng)，其研發(fā)代號(hào)9291在行業(yè)享譽(yù)盛名。

       奧希替尼除了能夠解決T790M突變耐藥突變的情況；還能靶向EGFR基因突變（包括18，19，21突變），扮演一代抑制劑的角色；同時(shí)奧希替尼具有更好的選擇性，對(duì)野生型的EGFR蛋白作用弱，皮疹等副作用更?。蛔顬殛P(guān)鍵的是，它還對(duì)于腦轉(zhuǎn)移有效。

       副作用小、療效顯著、目標(biāo)人群精準(zhǔn)、對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效，奧希替尼完美解決了吉非替尼等一代抑制劑的三個(gè)問題。

       二、 EGFR全球市場

       EGFR抑制劑儼然已成為肺癌領(lǐng)域的靶向藥物，眾多的患者數(shù)目孕育著巨大的市場空間。

       一代EGFR抑制劑伴隨著眾多藥企的介入和專利到期的問題，不復(fù)當(dāng)年之勇，市場出現(xiàn)疲態(tài)，開始走向下滑。全球最為暢銷的厄洛替尼連年下跌，2018年更是大跌36%，銷售額僅為5.38億美元；在中國銷售的吉非替尼目前來看沖擊不大；貝達(dá)的?？颂婺嵩趲状蝺r(jià)格調(diào)整后，2018年稍有回暖，不過隨著國內(nèi)仿制藥相繼上市，增長也難以為繼。

       由于阿法替尼與達(dá)克替尼的財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)尚未披露，不過從未來發(fā)展來看，2018年9月批準(zhǔn)上市的達(dá)克替尼無疑將成為其中的佼佼者。在ARCHER 1050試驗(yàn)中，達(dá)克替尼頭對(duì)頭挑戰(zhàn)吉非替尼，達(dá)克替尼不僅提高了PFS (14.7 vs9.2個(gè)月)，也成為首個(gè)顯著提高OS的抑制劑 (34.1 vs26.8個(gè)月)，目前臨床試驗(yàn)進(jìn)行到III期，有望取代一代抑制劑的一線治療地位。

       2015年上市的奧希替尼憑借療效上的優(yōu)勢，異軍突起，市場業(yè)績接連攀升，2018年更是拿下了18.6億美元的成績，躋身一線重磅炸 彈行列。在大型雙盲臨床III期研究，奧希替尼在療效上完爆了一代EGFR抑制劑，被FDA批準(zhǔn)為EGFR敏感突變肺癌的一線治療。為了驗(yàn)證一線使用奧希替尼要比一代耐藥后使用奧希替尼效果更好，阿斯利康開展了代號(hào)為FLAURA的大型臨床研究，從目前的趨勢來看，一線就直接使用奧希替尼的患者顯然收益更好，其具體數(shù)據(jù)將在今年9月的歐洲腫瘤年會(huì)披露。

       臨床用藥上，2018年初FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了奧希替尼用于EGFR敏感突變肺癌的一線治療。在隨后的2019 V3版美國的肺癌治療指南（NCCN指南）里，奧希替尼更是被列為一線治療的首選。其先后推薦順序?yàn)閵W希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及達(dá)克替尼。

       療效上的優(yōu)勢、競爭者的缺乏、一線用藥的推薦，奧希替尼在未來數(shù)年間將保持高速的增幅。根據(jù)EvaluatePharma公司的預(yù)測，奧希替尼有望在2024年躋身到腫瘤藥物TOP10榜單中，拿下近40億美元的佳績。

       三、 國內(nèi)EGFR抑制劑競爭情況

       由于厄洛替尼和吉非替尼專利到期，國內(nèi)一代EGFR抑制劑市場競爭已經(jīng)進(jìn)入了白熱化的階段。在去年4+7帶量采購中，原研公司阿斯利康正面PK掉齊魯公司，降價(jià)76%捍衛(wèi)了吉非替尼的市場采購份額，成為了采購中唯二的外企公司。而貝達(dá)公司的?？颂婺岑熜喜⒉徽純?yōu)勢，這次仿制藥競標(biāo)導(dǎo)致的價(jià)格下跌也會(huì)波及到?？颂婺岬脑鲩L。

       阿斯利康在4+7帶量采購中"處心積慮"拿下吉非替尼的市場采購，醉翁之意不在酒，無疑是為了手頭重磅產(chǎn)品奧希替尼。阿斯利康已經(jīng)接替輝瑞成為了國內(nèi)外企的龍頭老大，2018年中國市場全年收入達(dá)到37.95億美元（超過250億元），增長了28%，占總收入的比重也從2017年的13.2%進(jìn)一步提升到17.2%，而其中最為重要的則是腫瘤藥板塊。

       因此吉非替尼的妥協(xié)無疑是為了更好保證阿斯利康拳頭產(chǎn)品奧希替尼的高速增長。2018年10月，奧希替尼降價(jià)71%的幅度被納入了《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》乙類范圍。手握吉非替尼的采購優(yōu)先權(quán)和進(jìn)入醫(yī)保目錄的奧希替尼，阿斯利康在國內(nèi)EGFR抑制劑市場游刃有余，在未來幾年都會(huì)獲得高速的增幅。

       三代EGFR抑制劑市場的大獲成功也吸引著國內(nèi)諸多藥企的介入，針對(duì)于T790M突變的藥物市國內(nèi)EGFR抑制劑研發(fā)的主流，其中艾森公司的馬來酸艾維替尼和豪森的甲磺酸奧美替尼都已經(jīng)進(jìn)入了NDA申請(qǐng)階段。艾森自主研發(fā)的國內(nèi)首個(gè)三代EGFR抑制劑馬來酸艾維替尼，進(jìn)展最為迅速，有望在2019年下半年上市。而豪森的甲磺酸奧美替尼頗有貝達(dá)的"?？颂婺?quot;意味，將分子吲哚上一個(gè)甲基用環(huán)丙基替代，極大保證了藥物的療效。

       至今的EGFR抑制劑奧希替尼通過一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)已經(jīng)榮膺了NSCLC一線用藥，目前在國內(nèi)臨床用藥也逐漸成為了首選，18年奧希替尼降價(jià)71%進(jìn)入了醫(yī)保目錄，這也給國內(nèi)三代EGFR抑制劑帶來了諸多挑戰(zhàn)。不過，滄海橫流方顯英雄本色，下一個(gè)"?？颂婺?quot;的傳奇又將由哪個(gè)國內(nèi)藥企開啟了，我們將拭目以待吧！

       參考來源：各藥企財(cái)報(bào)、藥渡數(shù)據(jù)庫、菠蘿因子

       作者簡介：司鐵，中國藥科大學(xué)研究生，國內(nèi)藥企BD，喜歡文字中渲染江湖的喧鬧。

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