制藥工業(yè)是一項長周期、高風(fēng)險和高競爭的行業(yè)，如何提高藥物研發(fā)的質(zhì)量是現(xiàn)代制藥企業(yè)面臨的共通課題。根據(jù)阿斯利康報道的數(shù)據(jù)顯示，2005-2010年間，該公司完成3期臨床試驗的藥物僅有4％，低于當(dāng)時的行業(yè)平均值(5%)，而2期臨床的成功率則更讓人揪心，僅有15%，與平均水平22%差距明顯。在此背景下，阿斯利康將研發(fā)的文化/策略進行提升，提出了“5R框架”，并在此理論指導(dǎo)下縮減研發(fā)項目，專注研究的深度，加強對項目的理解。2018年，阿斯利康IMED生物技術(shù)部門執(zhí)行副總裁Mene Pangalos博士發(fā)文回顧了“5R框架”實施五年后的情況：阿斯利康將完成3期臨床試驗的藥物比例從4％提高到了19％[1]！今天，筆者通過阿斯利康成功上市的全球首個第三代EGFR抑制劑AZD-9291(TAGRISSO)來闡述“5R框架”具體的內(nèi)涵，期望對國內(nèi)研發(fā)型公司也有一定的啟發(fā)和借鑒意義。
“5R框架”前阿斯利康與行業(yè)平均水平對比。圖片來源：ref.1
一、正確的靶點
阿斯利康認為靶點不在多而在精，項目成功的首要條件是需要正確的靶點，深刻理解靶點的生物學(xué)功能和“成藥性”即靶標(biāo)與疾病的是否強關(guān)聯(lián)，如果沒有“正確”的靶點，再完美的化合物也不能變成藥物。再者，啟動項目前應(yīng)全面對靶點的差異化、市場價值及可預(yù)測的生物標(biāo)記物等維度進行全面評估。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生長因子(EGF)細胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體。EGFR是一種位于細胞膜表面的糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，靠與配體結(jié)合來激活。EGFR二聚后可以激活它位于細胞內(nèi)的激酶通路，包括Y992, Y1045, Y1068,Y1148和Y1173等激活位點。這個自磷酸化可以引導(dǎo)下游的磷酸化，包括MAPK，Akt和JNK通路, 誘導(dǎo)細胞增殖。研究表明在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達或異常表達，與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細胞凋亡的抑制有關(guān)。在臨床上已經(jīng)上市的第一代(吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?及第二代(阿法替尼)抑制劑都已經(jīng)顯示對多種實體瘤(如非小細胞肺癌)的治療效果，但幾乎所有患者最終都會產(chǎn)生耐藥性，其中大約 50-60% 患者的耐藥是因為 EGFR T790M突變引起，具有 EGFR T790M 突變的患者亞群是未滿足的臨床需求[2]。因此，綜上所述EGFR T790M為具有差異化的正確靶點。
EGFR信號通路和T790突變。圖片來自藥渡。
二、正確的組織
“正確的組織”包含兩方面概念：藥代動力學(xué)特征和藥效評價。正確理解化合物的吸收，分布，代謝，排泄”(ADME)和安全性數(shù)據(jù)以及化合物在靶組織的暴露及相應(yīng)的生物標(biāo)志物與PK屬性之間的關(guān)系對選擇臨床候選化合物至關(guān)重要。
研究人員認為，針對AZD-9291的PK/PD模型需要將其N-去甲基代謝產(chǎn)物AZ5104考慮進來，因為這種代謝產(chǎn)物對T790M突變的和野生型(WT)的EGFR選擇性很低，很可能導(dǎo)致**產(chǎn)生。因此，在臨床候選化合物確定時，化合物的PK性質(zhì)不是最主要考慮的參數(shù)，而需要建立一個合適的模型來預(yù)測代謝產(chǎn)物和原型藥物的在人體中的濃度比[3]。
AZD9291和代謝產(chǎn)物體外活性比較。圖片來源：ref.3
三、正確的安全性
安全是藥物的前提條件，也是“5R框架”的核心要素。整合臨床前候選化合物的體外和體內(nèi)安全性數(shù)據(jù)，有助于及早發(fā)現(xiàn)安全性信號以量化藥物對人體風(fēng)險系數(shù)?？梢酝ㄟ^計算機輔助、生物工程芯片和體外的實驗(細胞、3D肝 臟和人類干細胞生成的心肌細胞模型等)對化合物進行安全性評價，以理解對正常的細胞或組織產(chǎn)生安全風(fēng)險的潛在可能性。
與之前提到的代謝產(chǎn)物一樣，針對EGFR T790突變的藥物需要考慮以下幾點的安全性風(fēng)險：對WT EGFR的抑制(on-target toxicity)；對其他靶點主要是IGFR和IR的抑制(off-target toxicity，高血糖癥)；對hERG抑制(心臟**)。細胞實驗證明，AZD-9291對EGFR T790突變的抑制比野生型強30倍；對IGFR的選擇性達到194倍；同時對hERG的IC50也是預(yù)測的人類Cmax的150倍。綜上臨床前評價，AZD-9291應(yīng)當(dāng)具有較好的安全性。通過一期臨床數(shù)據(jù)也證實這點，AZD-9291沒有發(fā)現(xiàn)明顯QT間期的延遲和高血糖癥出現(xiàn)。而反觀與AZD-9291研發(fā)齊頭并進的另一個EGFR第三代抑制劑CO1686(Rociletinib)卻被拒絕上市，除了療效不及AZD-9291外，高血糖和心電圖QT延長兩個嚴重副作用也是主要原因。
AZD-9291對幾種激酶的選擇性評價。圖片來源：ref.4
四、正確的患者
生物標(biāo)志物與病人的有效選擇和招募關(guān)系密切，近年來致癌驅(qū)動突變是臨床試驗中被廣泛使用的選擇性生物標(biāo)記物。例如，例如，AKT1和PIK3CA突變的患者是AKT抑制劑(AZD5363和MK-2206)和PI3K抑制劑(GDC0941和BYL719)的用藥人群的篩選指標(biāo)；PD-L1表達量大于50%的患者更有可能從PD-1單抗中獲益。
同樣的，從2014年ASCO上阿斯利康發(fā)布的AZD9291PhaseI/IIAURA的試驗結(jié)果來看，AZD-9291對于T790M陽性患者產(chǎn)生了64%ORR的良好結(jié)果，而T790M陰性患者僅有22%的ORR。與此同時，阿斯利康同步開發(fā)了伴隨診斷(cobas?)來篩選“正確”的患者，幫助他們加速臨床研究，這才創(chuàng)造了在啟動臨床試驗后的不到3年就上市的記錄，分別于2015年11月13日、2016年2月2日和2017年3月22日獲得美國食品藥品管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)和中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)的上市批準(zhǔn)。
五、正確的商業(yè)潛力
阿斯利康認為，許多公司(包括5R實施之前的他們)開展的項目都過分地被所謂的商業(yè)價值所驅(qū)使，而不是基于科學(xué)信心，結(jié)果不出意外的導(dǎo)致中晚期臨床試驗上的失敗。在研發(fā)項目的臨床早期，阿斯利康的科學(xué)委員會花很少時間去預(yù)測銷售峰值，而是更聚焦于如何產(chǎn)生更好的安全性和有效性的數(shù)據(jù)以推出一個具有差異化的藥物。只有當(dāng)一個項目進入3期臨床時，才需要進行完整的商業(yè)評估，分析患者群體的大小，未滿足的醫(yī)療需求，競爭環(huán)境和可能的商業(yè)銷售預(yù)測等。
作為全球首個EGFR T790突變抑制劑，AZD-9291在2018年全球銷售額達到18.6億美元，躋身重磅炸 彈俱樂部，這足以說明“5R框架”對阿斯利康帶來的顯著收益。我們有理由相信，隨著在美國、歐洲、中國這些主要市場開始打開局面和作為二線治療在其他適應(yīng)癥的深入滲透，AZD-9291將釋放更大的商業(yè)價值。
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