一直以來，核糖體被視為生產(chǎn)蛋白質(zhì)的機器，對來自上游的細(xì)胞內(nèi)mRNA一律“來者不拒”“照單全收”。然而事實果真如此嗎？
近日，中國科學(xué)院微生物研究所研究員周旭宇與中國科學(xué)院院士高福團隊合作，發(fā)現(xiàn)核糖體合成在選擇性調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及常規(guī)T細(xì)胞活化狀態(tài)過程中發(fā)揮重要作用，這將為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞應(yīng)用于自身免疫性疾病、癌癥治療、感染性疾病等提供新的治療策略。該研究日前發(fā)表在《細(xì)胞—通訊》上。
決策免疫的“剎車系統(tǒng)”
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一群具有免疫抑制功能的CD4+T細(xì)胞亞群，對維持機體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)平衡至關(guān)重要。
“從免疫學(xué)角度看，假如我們把免疫系統(tǒng)看成一輛車的話，常規(guī)T細(xì)胞就像油門，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞則起到剎車的作用。如果沒有剎車，車就會到處亂跑，危害極大。但是在某些特殊條件下，如腫瘤環(huán)境中，剎車踩得太死，又會阻礙正常的免疫應(yīng)答。”論文通訊作者周旭宇告訴《中國科學(xué)報》。
他介紹，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞依據(jù)其活化狀態(tài)可以分為靜息狀態(tài)的cTreg和活化狀態(tài)的eTreg兩個亞群， TCR信號的激活對cTreg到eTreg的轉(zhuǎn)化是必需的。針對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的聯(lián)合分析結(jié)果，已證實蛋白質(zhì)和mRNA之間表達的相關(guān)性并不強，但目前在轉(zhuǎn)錄后層面對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活化狀態(tài)的調(diào)控機制，人們還知之甚少。
作為核糖體生物發(fā)生因子之一，核仁復(fù)合孔相關(guān)蛋白4（Noc4L）對哺乳動物核糖體小亞基的合成非常重要，且Noc4L在小鼠的淋巴組織中有很高的表達水平。
那么，Noc4L是否會在免疫系統(tǒng)特別是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中發(fā)揮作用？它又將會發(fā)生怎樣的作用？人們期待著答案。
意料之中與意料之外
帶著一連串的問題，周旭宇與高福團隊展開了合作。“我們擁有能夠做條件性T細(xì)胞特異性敲除的Cre系統(tǒng)，高院士擁有Noc4L floxed敲除小鼠模型，正好可以合作研究。”他說。
說到實驗的發(fā)現(xiàn)，周旭宇用“意料之中”和“意料之外”兩個詞形容。
首先，研究人員利用不同條件性敲除小鼠模型在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中選擇性地敲除Noc4L。正如周旭宇所預(yù)料的，敲除后的老鼠發(fā)生了嚴(yán)重的自身免疫性疾病。
“敲除了Noc4L，小鼠的免疫系統(tǒng)就像沒有了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞一樣，肆無忌憚地攻擊它們的身體臟器，就像一輛完全失控的車，到處亂撞，造成了嚴(yán)重的機體損傷。”他說。
然而與最初猜想不一樣的是，他們在實驗過程中發(fā)現(xiàn)，被視為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞最關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子Foxp3并沒有明顯地與Noc4L相互作用。那么，Noc4L是如何影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的呢？
研究人員決心從Noc4L的“下游產(chǎn)品”——核糖體及蛋白質(zhì)的翻譯表達中找尋線索。
“細(xì)胞并沒有死亡，我們在敲除小鼠里還能夠看到調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，在某些系統(tǒng)里數(shù)量甚至有升高，只是無法發(fā)揮功能。”周旭宇說。
實驗發(fā)現(xiàn)，Noc4L缺失并不影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞整體蛋白質(zhì)的表達水平，而是會選擇性地調(diào)控與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活化相關(guān)的基因mRNAs的翻譯。此外，盡管Noc4L的缺失會造成活化狀態(tài)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上調(diào)表達p53蛋白，但同時敲除p53并不能挽救Noc4L缺陷小鼠的炎癥表型以及Treg細(xì)胞的活化狀態(tài)。
最終，團隊通過運用缺失Noc4L的T細(xì)胞研究分析發(fā)現(xiàn)，核糖體濃度的降低是造成Noc4L缺陷T細(xì)胞喪失活化能力的主要原因。
未解的謎題
“人們都認(rèn)為核糖體是生產(chǎn)蛋白質(zhì)的專屬‘機器’，如此看來，該‘機器’的操作系統(tǒng)遠比想象的復(fù)雜。”論文第一作者、中科院微生物所博士朱雪平告訴《中國科學(xué)報》。
朱雪平介紹，無論是核糖體的質(zhì)量還是數(shù)量，可能對不同的細(xì)胞亞群都有特殊的調(diào)控作用。對于上游的mRNA，并非都能被翻譯成蛋白質(zhì)，這種特殊的選擇性是該工作的一大亮點。
然而，為什么核糖體會對不同的mRNA擁有不同的反應(yīng)，還是個未解的謎題。
“目前科學(xué)家大致有兩個理論。一種是質(zhì)的差別，認(rèn)為不同細(xì)胞的核糖體本身各異。由于各種核糖體的組分加上修飾不同，因而控制不同的功能；另一種是量的差別，核糖體對于不同的mRNA具有不同的‘親和力’，有的與核糖體有‘眼緣’，便優(yōu)先被合成蛋白。有的‘感情生疏’，需要大量核糖體合成時才能翻譯。”周旭宇說，未來團隊將就此問題進行深入研究。
點擊下圖，觀眾預(yù)登記成功送20元話費
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
