2019年04月26日，默沙東更新Keytruda（可瑞達(dá)，帕博利珠單抗）一項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)進(jìn)展，該3期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-062顯示Keytruda 或 化療能夠給PD-L1+（[CPS] ≥1）胃癌/胃-食管交界處癌患者帶來(lái)總生存期獲益，Keytruda vs 化療顯示非劣效，達(dá)臨床終點(diǎn)；但Keytruda聯(lián)合化療 vs 化療，（[CPS] ≥1 或 10）患者PFS/OS并無(wú)顯著性差異，未達(dá)到臨床終點(diǎn)。
Keytruda憑借KEYNOTE-059加速批準(zhǔn)用于PD-L1 [(CPS) ≥1] 復(fù)發(fā)進(jìn)展/晚期胃癌或胃-食管交界處癌，三線療法。而KEYNOTE-062是Keytruda沖擊胃癌一線治療的關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)，臨床開發(fā)進(jìn)展一直備受關(guān)注，不幸仍暫時(shí)無(wú)法逾越胃癌一線這座高山。繼KEYNOTE-061后，Keytruda在胃癌適應(yīng)癥關(guān)鍵3期臨床再次受挫。
本文關(guān)注Keytruda胃癌適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)進(jìn)展，簡(jiǎn)述其胃癌適應(yīng)癥開發(fā)計(jì)劃，同時(shí)匯總PD-(L)1單抗在胃癌適應(yīng)癥關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
一．Keytruda：一線胃癌適應(yīng)癥的艱難拓展
Keytruda是免疫治療時(shí)代一顆最為璀璨的明珠，藥物給癌癥治療帶來(lái)了突破性進(jìn)展，同時(shí)憑借肺癌適應(yīng)癥一線療法的順利拓展，Keytruda已經(jīng)建立起強(qiáng)大的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，默沙東2018年財(cái)報(bào)顯示，Keytruda銷售額已達(dá)到71.71億美元，大漲88%
胃癌是同樣是Keytruda關(guān)注的一個(gè)重要適應(yīng)癥，目前，Keytruda獲批用于胃癌/胃-食管交界處癌三線治療，Keytruda希望憑借KEYNOTE-061，062，811等逐步擴(kuò)大胃癌適應(yīng)癥覆蓋人群，升級(jí)為一線療法。
Keytruda胃癌/胃-食管交界處癌適應(yīng)癥關(guān)鍵臨床試驗(yàn)
KEYNOTE-059: Keytruda獲批用于胃癌/胃-食管交界處癌三線療法
2017年09月22日，Keytruda憑借KEYNOTE-059獲批用于胃癌/胃-食管交界處癌三線療法，患者PD-L1 [(CPS) ≥1]。
KEYNOTE-059：NCT02335411
A Phase II Clinical Trial of Pembrolizumab as Monotherapy and in Combination With Cisplatin+5-Fluorouracil in Subjects With Recurrent or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (KEYNOTE-059)
數(shù)據(jù)摘自說明書
Keytruda憑借此2期臨床數(shù)據(jù)加速批準(zhǔn)用于胃癌/胃-食管交界處癌三線療法，當(dāng)然，Keytruda在胃癌/胃-食管交界處癌患者中的臨床獲益仍需后續(xù)3期臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證和支持。
KEYNOTE-061：Keytruda沖擊胃癌/胃-食管交界處癌二線療法失敗
KEYNOTE-061：NCT02370498
A Phase III, Randomized, Open-label Clinical Trial of Pembrolizumab (MK-3475) Versus Paclitaxel in Subjects With Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Who Progressed After First-Line Therapy With Platinum and Fluoropyrimidine
Keytruda vs 紫杉醇：總生存期無(wú)顯著獲益
Keytruda vs 紫杉醇，mOS 9.1 vs 8.3月; HR 0·82 ; one-sided p=0·0421
數(shù)據(jù)參考論文
Keytruda vs 紫杉醇：PFS無(wú)顯著獲益
Keytruda vs 紫杉醇，PFS 1.5 vs 4.1月；HR 1·27 (95% CI 1·03-1·57)
KEYNOTE-061結(jié)果顯示，Keytruda vs 紫杉醇，Keytruda并未顯著改善PD-L1 [(CPS) ≥1]胃癌/胃-食管交界處癌患者總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，post-hoc分析顯示，PD-L1 [(CPS) ≥10] 亞組中，總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期均有所延長(zhǎng)。
KEYNOTE-061數(shù)據(jù)摘自論文Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial
KEYNOTE-062：Keytruda沖擊胃癌/胃-食管交界處癌一線療法失敗
KEYNOTE-062：NCT02494583
A Randomized, Active-Controlled, Partially Blinded, Biomarker Select, Phase III Clinical Trial of Pembrolizumab as Monotherapy and in Combination With Cisplatin+5-Fluorouracil Versus Placebo+Cisplatin+5-Fluorouracil as First-Line Treatment in Subjects With Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma
KEYNOTE-062數(shù)據(jù)表明：
1. Keytruda 能夠給PD-L1+（[CPS] ≥1）胃癌/胃-食管交界處癌患者帶來(lái)總生存期獲益，Keytruda vs 化療顯示非劣效，達(dá)臨床終點(diǎn)；
2. Keytruda聯(lián)合化療 vs 化療，（[CPS] ≥1 或 10）患者PFS/OS并無(wú)顯著性差異，未達(dá)到臨床終點(diǎn)。
KEYNOTE-062無(wú)法支持Keytruda完成胃癌/胃-食管交界處癌一線療法拓展。
KEYNOTE-062臨床結(jié)果將會(huì)在2019 ASCO公布更多數(shù)據(jù)，敬請(qǐng)關(guān)注。
二．胃癌/胃-食管交界處癌：PD-(L)1單抗屢遭挫折
不只是Keytruda，其他PD-(L)1單抗在胃癌/胃-食管交界處癌同樣屢遭挫折，截至目前，僅有Keytruda，Opdivo獲批用于胃癌/胃-食管交界處癌，均為三線療法。
胃癌/胃-食管交界處癌關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)：
截至目前，PD-(L)1單抗已發(fā)布的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，僅Keytruda，Opdivo在三線胃癌/胃-食管交界處癌患者中臨床數(shù)據(jù)積極，默克集團(tuán)/輝瑞Avelumab在該適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)已經(jīng)宣告失敗。
對(duì)于默沙東Keytruda來(lái)講，KEYNOTE-061，KEYNOTE-062臨床試驗(yàn)暫無(wú)法支持Keytruda完成胃癌一線、二線療法的拓展，但是Keytruda在胃癌適應(yīng)癥上仍有多個(gè)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)值得關(guān)注，如：
1. KEYNOTE-585，新輔助/輔助治療；
2. KEYNOTE-811，HER2陽(yáng)性胃癌/胃-食管交界處癌；
3. KEYNOTE-859，HER2陰性胃癌/胃-食管交界處癌；
4. KEYNOTE-063，亞洲人群，二線療法。
KEYNOTE-585進(jìn)展較快，是胃癌/胃-食管交界處癌適應(yīng)癥上下一個(gè)值得關(guān)注的重要臨床試驗(yàn)進(jìn)展。
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