2019年04月25日，復(fù)宏漢霖宣布NMPA受理曲妥珠單抗HLX02上市申請(qǐng)，受理號(hào)為CXSS1900021，此次申請(qǐng)適應(yīng)癥為HER2+早期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胃癌。HLX02為復(fù)宏漢霖4個(gè)核心產(chǎn)品之一，藥物在中國(guó)、波蘭、烏克蘭以及菲律賓開(kāi)展全球3期臨床試驗(yàn)，藥物中國(guó)上市是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的一個(gè)里程碑進(jìn)展，截至目前，羅氏曲妥珠單抗全球上市21年，中國(guó)上市17年，2018年全球銷售額69.82億瑞士法郎，中國(guó)銷售額約27億人民幣，HLX02中國(guó)上市將會(huì)惠及更多癌癥患者，切實(shí)降低患者醫(yī)療支付壓力！
本文簡(jiǎn)述了HLX02藥物開(kāi)發(fā)歷程，同時(shí)根據(jù)復(fù)宏漢霖公開(kāi)資料總結(jié)了藥物的關(guān)鍵發(fā)展節(jié)點(diǎn)。
一． HLX02：曲妥珠單抗從中國(guó)走向國(guó)際
曲妥珠單抗HLX02是復(fù)宏漢霖最為核心的4大產(chǎn)品（HLX01, 02, 03, 04）之一，項(xiàng)目自2011年05月啟動(dòng)，目前已經(jīng)歷時(shí)8年，HLX02成為首個(gè)在中國(guó)開(kāi)發(fā)并同時(shí)在全球多個(gè)地區(qū)（亞洲的中國(guó)、菲律賓，歐洲的波蘭、烏克蘭）進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)的生物類似藥。同時(shí)，復(fù)宏漢霖已與Accord、Cipla以及雅各臣簽訂合作商業(yè)化協(xié)議，進(jìn)一步加速藥物的國(guó)際化進(jìn)程。
招股說(shuō)明書(shū)
HLX02的1期和3期臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)進(jìn)展簡(jiǎn)述：
資料參考CDE臨床試驗(yàn)登記中心
根據(jù)筆者查詢到的信息，HLX02有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)登記信息，分別為CTR20150642和CTR20160526，其中：
1. CTR20150642數(shù)據(jù)顯示：HLX02與赫賽汀具有相似的安全性、耐受性
CTR20150642
專業(yè)題目：一項(xiàng)評(píng)價(jià)不同劑量HLX02的安全性和耐受性及HLX02和赫賽汀的藥代動(dòng)力學(xué)特征、安全性、耐受性和免疫原性的I期臨床研究
入組患者：123例，
首例入組：2015年09月22日
完成日期：2016年05月11日
試驗(yàn)設(shè)計(jì)如下
復(fù)宏漢霖招股說(shuō)明書(shū)
該1期臨床分為兩部分，即第1部分為開(kāi)放、計(jì)量爬坡，12例中國(guó)健康男士接受2，4，6，8 mg/kg 單劑量HLX02。數(shù)據(jù)顯示，HLX02藥代動(dòng)力學(xué)與劑量成正相關(guān)，不同劑量藥物均具有良好耐受性。
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試驗(yàn)第2部分為多中心、隨機(jī)、雙盲研究，111例患者1:1:1入組，分別接受6 mg/kg HLX02，中國(guó)銷售赫賽汀以及歐盟銷售赫賽汀。數(shù)據(jù)顯示，HLX02 vs 中國(guó)赫賽汀 vs 歐盟赫賽汀，AUC0-inf (90% CI )幾何平均值分別為0.914，0.950，0.962；均值的90% CIs 在預(yù)設(shè)等值范圍80 - 125%
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藥物安全性：良好
試驗(yàn)第1部分，共計(jì)報(bào)告8例不良反應(yīng)，均為治療誘發(fā)不良事件（TEAE），其中7例為ADR，常見(jiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、嗜睡及頭暈，未發(fā)生SAE、推出治療或死亡；
試驗(yàn)第2部分，3組安全性結(jié)果具有可比性，統(tǒng)計(jì)無(wú)差異，均未檢測(cè)出CTCAE III級(jí)以上不良事件、死亡或嚴(yán)重不良事件（SAE）。
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免疫原性良好，第2部分3個(gè)治療組中，ADA檢測(cè)結(jié)果均為陰性。
2. CTR20160526：多中心臨床仍在進(jìn)行中
CTR20160526
專業(yè)題目：比較HLX02與赫賽汀治療未經(jīng)治療的HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺的療效、安全性和免疫原性的3期臨床試驗(yàn)
2016年11月11日，CTR20160526第一例患者完成入組，2018年06月完成招募，試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，該臨床試驗(yàn)獲得"重大新藥創(chuàng)制"-十三五科技重大專項(xiàng)；"科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃"生物醫(yī)藥領(lǐng)域科技支撐項(xiàng)目支持，項(xiàng)目編號(hào)2018ZX09736016; 16431901300。
該3期臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥為未經(jīng)治療的HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺，上市申請(qǐng)適應(yīng)癥外推至了HER2+早期乳腺癌以及HER2+轉(zhuǎn)移性胃癌適應(yīng)癥。臨床試驗(yàn)結(jié)果尚未公布，可持續(xù)關(guān)注。
3. 曲妥珠單抗HLX02重要發(fā)展節(jié)點(diǎn)
二．超級(jí)重磅藥物：曲妥珠單抗
曲妥珠單抗原由羅氏開(kāi)發(fā)上市，1998年09月首次在美國(guó)獲批上市， 曲妥珠單抗是羅氏3款超級(jí)重磅炸 彈藥物之一，已累計(jì)帶來(lái)800多 億瑞士法郎銷售收入。
2002年，赫賽?。ㄇ字閱慰梗┻M(jìn)入中國(guó)，目前已經(jīng)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄和2018基本藥物目錄，定價(jià)為440 mg： 20 ml，7600元人民幣，患者支付壓力仍是很重，復(fù)宏漢霖HLX02上市將會(huì)切實(shí)緩解患者支付壓力。
截至目前，全球已有5款曲妥珠單抗生物類似藥在歐洲、美國(guó)先后獲批上市，其中，歐盟獲批上市5款，美國(guó)獲批上市4款，詳見(jiàn)筆者文章《盤(pán)點(diǎn)歐盟和美國(guó)已獲批生物類似藥》。
歐盟已獲批上市的曲妥珠單抗生物類似藥：
美國(guó)已獲批上市的曲妥珠單抗生物類似藥：
曲妥珠單抗HLX02立足中國(guó)，走向國(guó)際，正如上文所述，藥物在全球多個(gè)關(guān)鍵市場(chǎng)與合作伙伴建立合作，加速國(guó)際化進(jìn)程，該藥物成為及利妥昔單抗生物類似藥、阿達(dá)木單抗生物類似藥之后，復(fù)宏漢霖第3款申請(qǐng)上市的生物類似藥，2018年12月14日，復(fù)宏漢霖向港交所遞交招股說(shuō)明書(shū)，復(fù)宏漢霖?zé)o疑成為中國(guó)生物類似藥領(lǐng)域脫穎而出的佼佼者。
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