被艾伯維公司寄予厚望的重磅藥物Skyrizi（risankizumab）獲得FDA批準(zhǔn)上市，治療中重度銀屑病患者。這款新藥被科睿唯安列為2019年最值得關(guān)注的上市新藥之一，認(rèn)為它可能在2023年之前成為重磅藥物。

       而今日，諾華發(fā)布的2019年第一季度財報上，該公司開發(fā)的可善挺（Cosentyx，通用名司庫奇尤單抗，俗稱“蘇金單抗”）表現(xiàn)搶眼。這款重磅新藥在今年4月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，治療中重度斑塊狀銀屑病成年患者。而這兩款重磅新藥的靶點(diǎn)都屬于IL-23/IL-17信號通路，這一信號通路在多種慢性炎癥性疾病的病理發(fā)生中起到了關(guān)鍵性作用，對這一信號通路的研究也催生了多款重磅藥物的誕生。今天，藥明康德微信團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開資料，向讀者介紹這一信號通路和針對這一信號通路的療法。

       慢性炎癥性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病（IBD，通常包括克羅恩病和潰瘍性腸炎）、脊柱關(guān)節(jié)炎（spondyloarthritis，SpA）和銀屑病等類型。這些疾病給患者帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)并且降低他們的生活質(zhì)量。然而，對這些疾病發(fā)生機(jī)制的了解不足曾經(jīng)限制了有效療法的開發(fā)。近年來，對這些疾病的遺傳學(xué)研究為了解疾病發(fā)生機(jī)制提供了突破性的洞見，特別是全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）研究，通過對大量慢性炎癥性疾病患者的研究，發(fā)現(xiàn)了與這類疾病相關(guān)的基因變異。而對這些基因變異的研究讓科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了IL-12和IL-23/IL-17信號通路在慢性炎癥性疾病中的重要作用。

       IL-12和IL-23的結(jié)構(gòu)

       IL-12和IL-23是異源二聚體細(xì)胞因子，它們有共同的IL-12p40亞基，IL-12由IL-12p35亞基和IL-12p40亞基結(jié)合構(gòu)成，而IL-23由IL-23p19亞基與IL-12p40亞基結(jié)合構(gòu)成。它們與各自受體的結(jié)合會激活JAK2和TYK2激酶，激活I(lǐng)L-12受體會導(dǎo)致STAT4轉(zhuǎn)錄因子的激活，而激活I(lǐng)L-23受體會導(dǎo)致STAT3和STAT4轉(zhuǎn)錄因子的激活。這些轉(zhuǎn)錄因子會激活一系列獨(dú)特的基因表達(dá)。

       IL-12和IL-23的生物學(xué)作用

       在人體中，IL-12和IL-23由組織中的“預(yù)警細(xì)胞”生成，它們包括樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。IL-12和IL-27的共同作用，會導(dǎo)致CD4+ 輔助T細(xì)胞（Th）分化為表達(dá)干擾素γ（IFNγ）的Th1細(xì)胞。而IL-23與其它細(xì)胞因子共同作用，能夠?qū)D4+ Th細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞。IL-23同時刺激Th17細(xì)胞分泌IL-17家族的細(xì)胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-22和TNF。除了刺激Th17細(xì)胞釋放IL-17家族細(xì)胞因子以外，IL-23還能夠刺激其他類型細(xì)胞釋放IL-17家族細(xì)胞因子，這些細(xì)胞包括先天性淋巴細(xì)胞（ILC），不變天然殺傷T細(xì)胞（invariant Natural Killer T, iNKT）和γδ T細(xì)胞。IL-17家族的細(xì)胞因子具有促炎癥的作用。

       急性炎癥反應(yīng)是身體對抗外來病原體入侵的正常反應(yīng)，然而當(dāng)體內(nèi)促炎癥細(xì)胞因子和抑制炎癥細(xì)胞因子的水平失衡時，會導(dǎo)致炎癥持續(xù)發(fā)生。這帶來了上面提到的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、IBD、SpA和銀屑病等慢性炎癥性疾病?；贗L-12， IL-23/IL-17信號通路在釋放促炎癥細(xì)胞因子方面的關(guān)鍵性作用，這一信號通路也成為醫(yī)藥公司治療慢性炎癥疾病的熱門靶標(biāo)，催生了多款重磅療法和在研療法。

       靶向IL-23/IL-17信號通路的創(chuàng)新療法

       IL-23抑制劑

       楊森公司的Stelara（ustekinumab）是一款同時抑制IL-12和IL-23的單克隆抗體，它通過與IL-12和IL-23共同使用的IL12p40亞基結(jié)合來同時抑制這兩種細(xì)胞因子的作用。它已經(jīng)獲得批準(zhǔn)治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和中重度克羅恩病。而該公司開發(fā)的Tremfya（guselkumab）是一款特異性抑制IL-23的單克隆抗體。它已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療銀屑病。艾伯維公司的Skyrizi（risankizumab）剛剛獲得FDA批準(zhǔn)治療銀屑病。Sun Pharmaceutical公司的IL-23特異性抗體Ilumya（Tildrakizumab）也已經(jīng)獲批治療銀屑病。

       艾爾建（Allergan）和禮來（Eli Lilly and Company）公司的抗IL-23特異性抗體也處在后期臨床開發(fā)階段。艾爾建的brazikumab目前在3期臨床試驗(yàn)中治療銀屑病和克羅恩病。禮來的mirikizumab在3期臨床試驗(yàn)中治療銀屑病和潰瘍性腸炎患者。

       楊森公司還與 Protagonist Therapeutics合作開發(fā)了一款靶向IL-23受體的小分子口服拮抗劑。這款在研藥物目前已經(jīng)完成1期臨床試驗(yàn)。

       IL-17抑制劑

       諾華公司開發(fā)的Cosentyx（secukinumab）是一款人源化抗IL-17A抗體，它已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療銀屑病，銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。禮來公司開發(fā)的Taltz（ixekizumab）也是一款I(lǐng)L-17A抗體，它獲得批準(zhǔn)治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。由Valeant Pharmaceuticals公司開發(fā)的Siliq（Brodalumab）是一款靶向IL-17A受體的單克隆抗體，它于2017年獲得批準(zhǔn)治療銀屑病。

       優(yōu)時比（UCB）公司開發(fā)的bimekizuma是一款同時抑制IL-17A和IL-17F的單克隆抗體。它在治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的2b期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出優(yōu)異的療效。

       靶向IL-23/IL-17信號通路部分療法研發(fā)狀況（藥明康德制圖）

       由于IL-23/IL-17信號通路在多種慢性炎癥中的作用，各家醫(yī)藥公司都在積極進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)各自新藥在治療銀屑病以外的炎癥性疾病中的療效。我們期待這些新一代免疫療法能夠在更多慢性炎癥性疾病中產(chǎn)生效果，為患者造福。

       參考資料：

       [1] Protagonist Therapeutics Announces Completion of Phase 1 Clinical Trial of Oral IL-23 Receptor Antagonist PTG-200. Retrieved April 22, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/protagonist-therapeutics-announces-completion-of-phase-1-clinical-trial-of-oral-il-23-receptor-antagonist-ptg-200-300743279.html

       [2] FDA Approves Tildrakizumab for Certain Plaque Psoriasis Patients. Retrieved April 22, 2019, from https://www.mdmag.com/medical-news/fda-approves-tildrakizumab-for-certain-plaque-psoriasis-patients

       [3] Bimekizumab Demonstrated Long-Term Maintenance of Complete or Almost Complete Skin Disease Resolution for Psoriasis Patients in BE ABLE 2 Extension Study. Retrieved April 22, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/bimekizumab-demonstrated-long-term-maintenance-of-complete-or-almost-complete-skin-disease-resolution-for-psoriasis-patients-in-be-able-2-extension-study-300805419.html

       [4] Valeant Announces U.S. Launch of SILIQ? (brodalumab) Injection. Retrieved April 22, 2019, from https://ir.bauschhealth.com/news-releases/2017/07-27-2017-120303730

       [5] SELECTED PHARMACEUTICALS IN LATE STAGE U.S. AND E.U. DEVELOPMENT OR REGISTRATION as of 1/22/19, Retrieved April 22, 2019, from https://jnj-content-lab.brightspotcdn.com/cd/89/89043e9145439087cd8986134485/jnj-pipeline-4q2018.pdf

       [6] Risankizumab. Retrieved April 22, 2019, from https://www.abbvie.com/our-science/pipeline/risankizumab.html

       [7] Key programs in development that derive from our Open Science pipeline. Retrieved April 22, 2019, from https://www.allergan.com/research-and-development/areas-of-focus/advancing-the-pipeline

       [8] MEDICINES IN DEVELOPMENT. Retrieved April 22, 2019, from https://www.lilly.com/discovery/pipeline

       [9] Moschen et al. (2018). IL-12, IL-23 and IL-17 in IBD: immunobiology and therapeutic targeting. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0084-8

       [10] Biachi and Rogge (2019). The IL-23/IL-17 pathway in human chronic inflammatory diseases—

       new insight from genetics and targeted therapies. Genes & Immunity, https://doi.org/10.1038/s41435-019-0067-y

       [11] Boutet et al. (2019). Role of the IL-23/IL-17 Axis in Psoriasis and Psoriatic Arthritis: The Clinical Importance of Its Divergence in Skin and Joints. Int. J. Mol. Sci. https://doi.org/10.3390/ijms19020530

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