人類卵子健康與否是人類正常繁衍的基礎，關系到妊娠能否建立、未來胎兒的成長是否健康。但是并非所有的女性都擁有健康的卵子，隨著不孕不育醫(yī)學研究的深入，卵子異常的原因被逐步發(fā)現(xiàn)。
近日，《科學》雜志子刊《科學轉化醫(yī)學》在線發(fā)表了復旦大學生命科學學院、遺傳工程國家重點實驗室桑慶副研究員和王磊教授團隊聯(lián)合上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院生殖中心匡延平教授團隊的最新研究成果。他們首次發(fā)現(xiàn)了一種新型的人類遺傳病，并將其命名為“卵子死亡”，同時也揭秘了“卵子死亡”的原因。這一重大發(fā)現(xiàn)為未來治愈女性“卵子死亡”疾病奠定了基礎。
卵子死亡是新的孟德爾遺傳病
孟德爾遺傳病又稱單基因病，是由一對等位基因控制的疾病或病理性狀，人體中只要單個基因發(fā)生突變就足以發(fā)病的一類遺傳性疾病。由于位于不同染色體上的致病基因，其遺傳方式不同，而染色體有常染色體和性染色體之分，基因也有顯性基因與隱性基因之別，所以可將單基因病分為常染色體顯性遺傳病、常染色體隱性遺傳病、X伴性顯性遺傳病、X伴性隱性遺傳病、Y伴性遺傳病5種。
“‘卵子死亡’屬于常染色體顯性遺傳病，其致病突變來自于女性患者的父親。”王磊告訴科技日報記者。他們在研究過程中發(fā)現(xiàn)，某些患者在做試管嬰兒過程中，將卵子取出體外放置一段時間或受精后一段時間，卵子均出現(xiàn)發(fā)黑、萎縮、退化的現(xiàn)象，尤其是當此類獨特情況還在患者一些直系親屬身上體現(xiàn)時，他們則著手向家族遺傳的方向上開始研究。
Pannexin（PANX）家族是形成細胞之間連接的重要離子通道，它們控制的信號通路在細胞正常生理作用中發(fā)揮著關鍵作用。PANX1在2003年被復制, 隨后的十余年間，大量研究報道其與炎癥、感染、局部缺血等生理病理學過程有關，但未有關于PANX1突變引起人類疾病的報道。
此次，經(jīng)過三年多的聯(lián)合攻關，研究團隊發(fā)現(xiàn)了“卵子死亡”原因是PANX1存在不同的突變，并通過鼠模型、細胞模型等多個角度、多種方法，找到了致病機制，確認“卵子死亡”是一種全新的孟德爾遺傳病，也是PANX家族成員異常的首個離子通道疾病。
為了驗證其結果，研究團隊根據(jù)4位“卵子死亡”病患的基因特點，制作了4個點突變的鼠模型，試圖重現(xiàn)人的疾病狀況。但是，剛開始的實驗是失敗的，因為鼠模型可以正常懷孕。研究人員卻意外發(fā)現(xiàn)，此基因的表達在人卵中顯著高于鼠卵，隨即進一步制作了相應基因的過表達鼠模型。最終重現(xiàn)出了“卵子死亡”的表型。
探尋“卵子死亡”疾病的治療路徑
這是否意味著攜帶“突變基因”男性的下一代一定會患病呢？王磊強調，因為這是常染色體的顯性遺傳病，所以后代中有50%可能性攜帶這個突變基因，但是只有攜帶突變基因的女性會發(fā)病，對男性沒有影響。
王磊表示，由于團隊研究是在生殖領域的系列研究，“卵子死亡”只是基因突變的其中一種情況，在前幾年的時候也發(fā)現(xiàn)了一些其他的基因突變，其中包括2種新孟德爾遺傳病、5個新致病基因。所以，目前只能為一部分患者解釋“不孕”癥結。
從“卵子死亡”女性的角度上來說，找到了癥結就要“對癥下藥”。由于男性的突變基因是造成下一代女性“卵子死亡”的原因。因此，從突變基因入手，王磊團隊在后續(xù)的研究中打算利用鼠模型來找出是否有逆轉疾病的辦法，目前的計劃中有利用小分子靶向藥物等方法。王磊表示：“這一實驗可能會為將來的治療奠定一定基礎。”
但他也告訴記者，由于不孕不育這個領域的遺傳學研究起步比較晚，尤其在卵子這方面，因此，在他們的研究規(guī)劃中，第一步是發(fā)現(xiàn)致病基因；第二步是治療方法的探索。目前他們正在這兩方面開展研究工作，希望未來能有所突破。
近年來，研究團隊持續(xù)關注人類早期生殖異常的遺傳學基礎，開展了一系列研究，揭示了人類卵子及早期胚胎發(fā)育中隱藏著大量前所未知的新基因。不可否認的是，此次研究的發(fā)現(xiàn)對人類遺傳學領域及生殖醫(yī)學領域有積極的意義，發(fā)現(xiàn)了一種新的人類遺傳病，也為相關患者的遺傳咨詢及實現(xiàn)輔助生殖中的精準醫(yī)學實踐奠定了基礎。
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