自身免疫市場成績近年來節(jié)節(jié)攀升，增長迅速，潛力巨大，重磅藥物頻出。阿達(dá)木單抗繼續(xù)領(lǐng)跑全球藥物銷售榜頭名，延續(xù)了自己七冠王的輝煌。近兩百億美元的銷售額前無古人，后無藥難以企及。
TNF-α抑制劑適應(yīng)癥橫跨自身免疫十幾個(gè)亞病種，在阿達(dá)木單抗引領(lǐng)下，當(dāng)仁不讓成為了自身免疫市場上的王者。2018年五款TNFα單抗合計(jì)銷售為380億美元，不過專利到期、非TNFα單抗的強(qiáng)勢崛起，TNFα單抗內(nèi)憂外患，盡顯疲態(tài)。
依那西普和英夫利昔單抗已經(jīng)有仿制藥上市，強(qiáng)如阿達(dá)木單抗的重磅藥在專利阻擊戰(zhàn)不免心力交瘁，歐洲市場業(yè)績開始節(jié)節(jié)敗退。
本文以自身免疫市場整體競爭、國內(nèi)生物類似藥的進(jìn)展來簡單分析國內(nèi)自身免疫市場的走向。
市場：艾伯維研發(fā)的修美樂（阿達(dá)木單抗）是全球首個(gè)獲批的全人源抗腫瘤壞死因子（TNF-α）單抗，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩氏病等多種自身免疫性疾病都顯示出顯著的療效，迅速取代了糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥成為了臨床的首選。憑借臨床的優(yōu)勢，阿達(dá)木單抗已經(jīng)拿下了17個(gè)自身免疫疾病適應(yīng)癥，自2012年以92.65億美元銷售額首次問鼎全球藥品冠軍后，就一直保持著高速的增長速度。2018年更是拿下了199.36億美元的成績，比腫瘤市場最火爆的Opdivo、Keytruda銷量總和還多了五十億美元，市場號召力無出其右。
競爭：隨著IL-6單抗、JAK抑制劑、IL12、23單抗、IL-17A單抗等重磅藥物在自身免疫市場的強(qiáng)勢崛起，慢慢打破了TNF-α單抗一支獨(dú)大的現(xiàn)狀。而且這些藥物增長迅猛，都頗具重磅藥的氣質(zhì)。17年非TNF-α抑制劑市場占比為26.1%，預(yù)計(jì)到2022年有望達(dá)到35-40%左右的水平。我們以自身免疫市場最常見的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病為例來看TNF-α單抗面臨的競爭問題。
RA市場中，TNF-α抑制劑的主要特點(diǎn)是起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好。不過大多抗TNF-α藥物須與甲氨蝶呤聯(lián)用才能獲得更好的療效，但部分患者對甲氨蝶呤卻不耐受，不能顯著改善患者癥狀。羅氏的IL-6單抗（托珠單抗）不需要聯(lián)合甲氨蝶呤，可用于治療一種或更多TNF-α拮抗劑治療反應(yīng)不佳的中度至嚴(yán)重-類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成年患者，彌補(bǔ)了TNF-α抑制劑上述問題的空缺。而RA冉冉升起的小分子JAK抑制劑無疑又給了TNF-α抑制劑當(dāng)頭一棒。相比于TNF-α抑制劑的靜脈給藥，JAK抑制劑的優(yōu)勢在于患者依從性高，價(jià)格上也更有優(yōu)勢。第二個(gè)JAK抑制劑巴瑞克替尼更是在頭對頭臨床研究中打敗阿達(dá)木單抗，成為了RA不容忽視的重磅藥物。
而在銀屑病市場中，TNF-α抑制劑相比于眾多白介素抑制劑臨床療效不占優(yōu)。伴隨著IL12、23單抗（烏司奴單抗）、IL-17A單抗（蘇金單抗）、IL-23單抗（guselkumab）
的相繼上市，TNF-α抑制劑無疑已經(jīng)難以維持在銀屑病的優(yōu)勢。
龐大的自身免疫市場上暗潮洶涌，即使貴為藥王的阿達(dá)木單抗在面臨重磅迭出的后輩，也只能無奈：人生易老天難老。
專利：如果說上述藥物的上市帶來的是挑戰(zhàn)，而專利的到期無疑是TNF-α抑制劑市場衰退的征兆。依那西普與英夫利昔單抗在生物類似物上市后，市場業(yè)績接連下跌，不復(fù)當(dāng)年之勇，未來三年內(nèi)會陸續(xù)推出全球藥物TOP10的爭奪。雖然阿達(dá)木單抗也受制于專利到期。艾伯維公司一方面通過申請新的專利用途，延長專利保護(hù)期的長度，一方面和其他類似物競品公司周旋（專利訴訟、合作等），在最主要的美國市場，直到2023年才有阿達(dá)木單抗的類似藥上市。不過修美樂在歐洲、亞洲的化合物專利已經(jīng)到期，目前歐洲市場已有多款生物類似藥上市，修美樂被迫下調(diào)價(jià)格。受歐洲市場影響，修美樂銷售增長率由2017年的14.6%下滑至2018年的8.2%。
國內(nèi)市場：相比于在全球市場的大殺四方、瘋狂吸金，TNF-α抑制劑在中國市場銷售數(shù)據(jù)慘淡，乏善可陳。修美樂、依那西普、英夫利昔單抗都只拿下幾億人民幣的成績，市場推廣接連受挫。而這里面最主要的原因是TNF-α抑制劑價(jià)格高昂，相比于國內(nèi)低廉的非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素治療方案，修美樂每個(gè)月的費(fèi)用是前者的百倍。2018年修美樂單支價(jià)格主要為7600元，按兩周一劑的用量來計(jì)算，患者每年用藥費(fèi)用高達(dá)20萬元。其次是國內(nèi)獲批適應(yīng)癥相比于國外更少。修美樂自2010年在國內(nèi)上市后至今僅獲批了3個(gè)適應(yīng)癥：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、成年中重度慢性斑塊狀銀屑病。
國內(nèi)TNF-α抑制劑在自身免疫市場銷售額占比不超過10%，考慮到修美樂等TNF-α抑制劑高昂的價(jià)格，TNF-α抑制劑臨床使用恐怕更要大打折扣。而隨著國內(nèi)眾多藥企生物類似物的報(bào)批，TNF-a抑制劑有望進(jìn)入醫(yī)保目錄中，國內(nèi)百億自身免疫市場容量得以釋放。
百億市場規(guī)模，生物單抗技術(shù)的迅猛發(fā)展，吸引著國內(nèi)眾多藥企（三生國建、信達(dá)、復(fù)宏漢霖等）前赴后繼的涌入抗體領(lǐng)域，這為TNF-α抑制劑后續(xù)進(jìn)入醫(yī)保目錄奠定了基礎(chǔ)。目前，國內(nèi)對于阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗、利妥昔單抗的生物仿制都已經(jīng)進(jìn)入了晚期階段。三生國健的依那西普已經(jīng)上市，占據(jù)了國內(nèi)80-90%的依那西普市場，復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗2019年獲批上市，用于非霍奇性淋巴瘤三個(gè)適應(yīng)癥的治療，暫時(shí)沒有獲批RA等自身免疫適應(yīng)癥。
而對于全球藥王——修美樂的仿制，國內(nèi)申報(bào)更是進(jìn)入了白熱化的階段。其中，百奧泰、海正藥業(yè)、信達(dá)生物、復(fù)星醫(yī)藥（復(fù)宏漢霖）相繼提交的阿達(dá)木單抗注射液上市申請，均已獲CDE受理，而百奧泰的生物類似物是進(jìn)展最為迅速的有望在今年獲批上市，或許國內(nèi)自身免疫的生物治療浪潮也會隨著而來，湍流不息。
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