近日，《中國新聞周刊》對我國"超級真菌"--耳念珠菌的感染情況進行了報道，據(jù)中國工程院院士、第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院皮膚科廖萬清教授介紹："截至目前，中國已確認18例超級真菌臨床感染病例。"由于超級真菌的高致死率（高達60%以上），該細菌感染備受各界關(guān)注。美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）已經(jīng)將耳念珠菌列入"緊急威脅"名單，此外，英國、日本、印度等國的"超級真菌"控制形勢也非常嚴峻。并且，由于目前尚未有特效藥物，超五成的"超級真菌"感染者會在90天內(nèi)死亡，如此嚴峻的形勢，給我們制藥人提出了非常迫切的要求。
一．關(guān)于"超級真菌"--耳念珠菌
"超級真菌"的學(xué)名為耳念珠菌，該真菌最初于2009年在日本首次發(fā)現(xiàn)，此后迅速蔓延，目前已經(jīng)報道分離得到"超級真菌"的國家包括：北美洲（加拿大和美國）、南美洲（哥倫比亞、巴拿馬和委內(nèi)瑞拉）、歐洲（德國、法國、挪威、西班牙、英國、瑞士、俄羅斯、比利時和奧地利）、非洲（南非、肯尼亞）和亞洲（印度、以色列、日本、科威特、阿曼、巴基斯坦、韓國、中國、馬來西亞、沙特阿拉伯和阿拉伯聯(lián)合酋長國）。其中，奧地利、比利時、中國、馬來西亞、挪威、俄羅斯、瑞士以及阿拉伯聯(lián)合酋長國等眾多國家，可謂是席卷全球。
從危害來看，耳念珠菌能夠使患者血液、肺部、尿道、表傷口感染以及耳道等部位的感染。耳念珠菌感染的外部環(huán)境因素與其他致病念珠菌的感染相似，危險因子包括：內(nèi)置導(dǎo)管（尿、中心靜脈、動脈導(dǎo)管）、侵入性醫(yī)療操作（手術(shù)）和設(shè)備、呼吸器械的使用、長期住院、重癥監(jiān)護病房（ICU）患者，持續(xù)使用廣譜抗真菌或抗生素治療或免疫抑制劑治療，以及合并有其他疾病如糖尿病和艾滋病患者等。了解這些，對耳念珠菌感染的預(yù)防有一定意義。
二．"超級真菌"藥敏及耐藥
迄今為止，我們尚未建立耳念珠菌的抑菌濃度( minimum inhibitory concentration，MIC)用藥標準，如果參考其他念珠菌的用藥標準，結(jié)果會發(fā)現(xiàn)幾乎所有菌株對氟康唑高度耐藥，半數(shù)以上對伏立康唑耐藥，1/3菌株對兩性霉素B耐藥(MIC≥2μg/mL)，少數(shù)菌株對棘白菌素也耐藥。有研究人員參照美國臨床和實驗室標準化協(xié)會( Clinical andLaboratory Standards Institute，CLSI)推薦的微量肉湯稀釋法測定90株耳念珠菌對常用抗真菌藥物的敏感性，結(jié)果顯示對氟康唑、兩性霉素B、5-氟胞嘧啶和卡泊芬凈存在較高的MIC90值，分別為64、4、8和1 μg/mL（圖一）。
圖一 90株耳念珠菌對常用抗真菌藥物的體外敏感性
筆者調(diào)研發(fā)現(xiàn)，對于耳念珠菌對抗真菌藥物耐藥機制目前仍然是一個謎，僅有一些零星報道指出其耐藥性可能是在抗真菌藥物選擇壓力下誘導(dǎo)快速突變而導(dǎo)致。
三．"超級真菌"的尷尬現(xiàn)狀：無藥可用
由于"超級真菌"對唑類、多烯類和棘白菌素類等主要抗真菌藥物均耐藥，給治療帶來了很大的困難。藥物研究人員在該方面也做了很大的努力，圖二顯示了2009-2018年研究耳念珠菌期刊按月平均發(fā)表數(shù)量，由圖可見，近年來關(guān)于"超級真菌"的研究數(shù)量不斷攀升。
圖二 2009-2018年研究耳念珠菌期刊按月平均發(fā)表數(shù)量
但不足的是，感染耳念珠菌的患者（多數(shù)不到90天的壽命）顯然等不到新藥的成功開發(fā)，僅有這些文章的發(fā)表是遠遠不夠的。目前藥企報道的對耳念珠菌有效的藥物，像Viamet Pharmaceuticals旗下的VT-1598尚處于臨床前開發(fā)；默克旗下的SCY-078也尚處于臨床開發(fā)階段（一項針對30名耳念珠菌患者的臨床試驗尚未完成）。
圖三 VT-1598及SCY-078結(jié)構(gòu)式
四．目前應(yīng)對措施及展望
在沒有特效藥物的情況下，的應(yīng)對措施就是預(yù)防；可以說，相對于美國的大量爆發(fā)，我國的預(yù)防做的還是相對完善的，但仍然可以從"超級細菌"的來源、發(fā)病機制等方面給著手，進一步加強預(yù)防。其次，感染者在醫(yī)生的指導(dǎo)下進行相應(yīng)的治療也是有必要的。
值得期待的是，從前面分析我們也可以看出，目前對于"超級真菌"的研究日益增多，相關(guān)藥物雖然進展較為緩慢，但也已經(jīng)有藥物進入臨床，SCY-078還獲得了FDA的孤兒藥認證。因此，我們可以相信，針對"超級真菌"的藥物一定可以開發(fā)出來。當然目前形勢的嚴峻性給我們制藥人提出了更高、更迫切的要求，讓我們一起努力，別讓患者等太久！
參考文獻：
1. 耳道念珠菌感染現(xiàn)狀與研究進展，《中國真菌學(xué)雜志》，2018；
2. "超級真菌"耳念珠菌研究進展，《菌物學(xué)報》，2018；
3. Open-Label Study to Evaluate the Efficacy and Safety of SCY-078 in Patients With Candidiasis Caused by Candida Auris (NCT03363841)；
4. 抗真菌藥物及其耐藥機制研究進展；《生物技術(shù)通訊》，2018.
作者簡介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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