免疫治療藥物檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)釋放免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，已經(jīng)徹底改變了癌癥治療。許多被認(rèn)為無(wú)法治療的惡性腫瘤正在被逐步攻下。但是這些藥物對(duì)多達(dá)一半的患者不起作用，即使它們與其他癌癥療法聯(lián)合使用也是如此，這一現(xiàn)象讓研究人員困惑不已。
現(xiàn)在，兩個(gè)獨(dú)立研究小組的最新成果或許為這一困惑帶來(lái)了答案。他們發(fā)現(xiàn)了兩種不同的免疫腫瘤藥物耐藥機(jī)制，一個(gè)涉及腸道微生物組，而另一個(gè)涉及癌細(xì)胞產(chǎn)生的囊泡。
腸道微生物組協(xié)調(diào)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥
首先，由Sanford Burnham Prebys領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)由40名科學(xué)家組成的國(guó)際研究小組發(fā)布了一項(xiàng)研究，證明腸道微生物組協(xié)調(diào)了免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥的反應(yīng)。他們?cè)凇禢ature Communications》雜志上發(fā)表了這項(xiàng)研究結(jié)果。
Sanford Burnham Prebys領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究缺乏RING finger蛋白5（RNF5）的小鼠發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象。RNF5是一種通常用于清除細(xì)胞中受損蛋白的基因。缺乏這一基因的小鼠對(duì)黑色素瘤產(chǎn)生了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，因此研究人員使用生物信息學(xué)技術(shù)鑒定了小鼠腸道中大量存在的11種細(xì)菌菌株。然后，他們將這些細(xì)菌移植到正常小鼠身上，發(fā)現(xiàn)其也誘導(dǎo)了這些正常小鼠對(duì)黑色素瘤的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)。
研究人員繪制出了在腸道中活躍的免疫成分，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)免疫細(xì)胞被激活時(shí)，名為UPR的信號(hào)通路被減少。然后他們研究了接受檢查點(diǎn)抑制劑的人的腫瘤樣本，他們發(fā)現(xiàn)UPR表達(dá)降低與對(duì)治療的良好反應(yīng)相關(guān)。
Sanford Burnham Prebys表示，這些發(fā)現(xiàn)確定了一組能夠開(kāi)啟抗腫瘤免疫功能的細(xì)菌菌株，以及可用于對(duì)選擇性檢查點(diǎn)抑制劑治療的黑色素瘤患者進(jìn)行分層的生物標(biāo)記物。
外泌體PD-L1抑制免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)
第二項(xiàng)研究來(lái)自加利福尼亞大學(xué)舊金山分校（UCSF）的Robert Blelloch團(tuán)隊(duì)，他們專(zhuān)注于蛋白質(zhì)PD-L1（這是一些檢查點(diǎn)抑制藥物的目標(biāo)）。在惡性組織中， PD-L1起著“隱形斗篷”的作用，癌細(xì)胞通過(guò)在表面顯示PD-L1，保護(hù)自己免受免疫系統(tǒng)的攻擊。一些最成功的免疫療法通過(guò)干擾PD-L1或其受體PD-1發(fā)揮作用。當(dāng)PD-L1和PD-1的相互作用被阻斷時(shí)，腫瘤就失去了躲避免疫系統(tǒng)的能力，容易受到抗癌免疫攻擊。
加州大學(xué)舊金山分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，在一些患者中，PD-L1在全身傳播，在免疫細(xì)胞到達(dá)癌癥之前就會(huì)抑制它們。在這些患者中，PD-L1最終進(jìn)入外泌體，這些外泌體是來(lái)自癌細(xì)胞并在血液中流向淋巴結(jié)的囊泡。淋巴結(jié)是免疫細(xì)胞被激活以保護(hù)身體的地方。在那里，PD-L1 “解除”了免疫細(xì)胞的武器，因此它們無(wú)法發(fā)動(dòng)對(duì)抗癌癥的攻擊。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Cell》雜志上。
為什么患者有時(shí)對(duì)PD-L1抑制劑無(wú)反應(yīng)，業(yè)內(nèi)普遍看法是，他們的癌癥沒(méi)有產(chǎn)生足夠的蛋白質(zhì)。但加州大學(xué)舊金山分校的研究人員表示，這種蛋白質(zhì)實(shí)際上是在某一時(shí)間點(diǎn)合成的，而且它并沒(méi)有被降解。Robert Blelloch博士表示，“那恰好是我們觀察外泌體并發(fā)現(xiàn)了缺失的PD-L1的時(shí)候。”
為了證明外泌體PD-L1負(fù)責(zé)傳遞免疫不可見(jiàn)性，研究人員轉(zhuǎn)向了一種對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑具有耐藥性的小鼠前列腺癌點(diǎn)擊打開(kāi)鏈接模型。當(dāng)他們將這些癌細(xì)胞移植到健康的老鼠體內(nèi)時(shí)，腫瘤迅速生長(zhǎng)。當(dāng)團(tuán)隊(duì)使用基因編輯技術(shù)CRISPR刪除了癌細(xì)胞中產(chǎn)生外泌體所必需的兩個(gè)基因。經(jīng)過(guò)編輯的癌細(xì)胞無(wú)法在基因相同的小鼠體內(nèi)形成腫瘤。雖然經(jīng)過(guò)編輯和未經(jīng)編輯的細(xì)胞都能產(chǎn)生PD-L1，但只有那些不能產(chǎn)生外泌體的細(xì)胞才能被看到，當(dāng)PD-L1被阻斷時(shí)，免疫系統(tǒng)就會(huì)受到傷害。
然后，他們用PD-L1抑制劑和防止外泌體形成的藥物聯(lián)合治療了結(jié)腸直腸癌的小鼠模型。這些小鼠的存活時(shí)間比用任何一種藥物治療的小鼠都要長(zhǎng)。
Blelloch的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)行進(jìn)一步的研究，最終目標(biāo)是開(kāi)發(fā)一種“腫瘤細(xì)胞**”，以幫助那些目前對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑沒(méi)有反應(yīng)的患者。
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