釋放被腫瘤踩住的剎車——免疫檢查點(diǎn)抑制劑
免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)是癌癥免疫治療的一個(gè)重大突破，它可以“釋放人體免疫系統(tǒng)的剎車”，從而發(fā)動一場有效的腫瘤攻擊。然而，這些治療方法并不是對所有人都有效，而且常常伴隨著顯著的副作用。因此，根據(jù)對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的潛在反應(yīng)對患者進(jìn)行分層可以使癌癥的治療個(gè)性化。
而且，伴隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組在“抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)”中發(fā)揮重要的作用，但背后具體的分子機(jī)制尚不明確。
UPR大顯神通，鏈接腸道菌群和抗腫瘤免疫
在Sanford Burnham Prebys研究所的科學(xué)家的帶領(lǐng)下，研究人員共同發(fā)現(xiàn)了11種細(xì)菌菌株的混合物，這些菌株激活了免疫系統(tǒng)并減緩了小鼠黑色素瘤的生長。
該研究還指出了未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）的作用——小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）細(xì)胞信號通路在抑制癌癥生長的能力中起作用，而人類數(shù)據(jù)分析也發(fā)現(xiàn)對免疫檢查點(diǎn)治療有反應(yīng)的黑素瘤患者的UPR降低，揭示了患者分層的潛在生物標(biāo)志物。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nature Communications上。
“免疫療法延長了許多癌癥患者的生命。然而，我們今天看到的令人難以置信的影響只是冰山一角。通過研究治療反應(yīng)與抵抗的機(jī)制，我們最終可以擴(kuò)大受益于免疫療法的人數(shù)。”芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥免疫治療AbbVie基金會教授、醫(yī)學(xué)博士Thomas Gajewski說，“這項(xiàng)研究為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)邁出了重要的一步。研究人員已將UPR確定為腸道微生物群與抗腫瘤免疫之間的重要聯(lián)系。鑒于先前的研究表明，宿主微生物群在檢查點(diǎn)阻斷免疫治療的療效中起著因果作用，這一額外的機(jī)制研究應(yīng)該有助于選擇對治療有反應(yīng)的患者，并有助于指導(dǎo)新的治療進(jìn)展。”
據(jù)美國癌癥協(xié)會稱，盡管免疫檢查點(diǎn)療法顯著提高了患者的存活率，但轉(zhuǎn)移性黑色素瘤仍然是最致命的皮膚癌。即使作為聯(lián)合治療的一部分使用，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也只能使大約一半的患者受益，這些反應(yīng)可能包括與自身免疫相關(guān)的副作用、有限的耐久性(患者對治療反應(yīng)的時(shí)間長度)以及有時(shí)對治療的耐藥性。
越來越多的證據(jù)支持腸道微生物群在有效免疫治療中的作用：抗生素加某些益生菌降低治療效果，而某些菌株可提高療效。這項(xiàng)研究為這些觀察提供了新的證據(jù)。
“無聊”小鼠產(chǎn)生令人興奮的結(jié)果
Ronai實(shí)驗(yàn)室致力于研究癌癥如何應(yīng)對壓力及對治療的耐藥性，他們的工作涉及一種基因工程小鼠，缺乏RING指蛋白5（RNF5）的基因，RNF5是一種泛素連接酶，有助于去除不適當(dāng)?shù)恼郫B或受損的蛋白質(zhì)。雖然這些分子特征對于目前的研究至關(guān)重要，但是Rnf5 - / -小鼠沒有顯示基因敲除效應(yīng)的任何外在跡象。
“我們稱它們?yōu)?lsquo;無聊小鼠’，因?yàn)樗鼈儧]有顯著的表型。”Ronai說。
RNF5也參與了控制T細(xì)胞啟動和免疫檢查點(diǎn)效率的機(jī)制，因此該團(tuán)隊(duì)研究了RNF5敲除免疫檢查點(diǎn)控制與腫瘤生長之間是否存在聯(lián)系。
初步結(jié)果表明，與正常野生型(WT)小鼠相比，Rnf5 - / -小鼠的黑色素瘤生長速度更慢，并發(fā)展為更小的腫瘤，被敲除的動物存活的時(shí)間更長。進(jìn)一步研究表明，免疫系統(tǒng)參與了Rnf5 - / -小鼠的抗腫瘤反應(yīng)。
RNF5缺陷動物的IECs試驗(yàn)刺激DC細(xì)胞和T細(xì)胞，敲除動物的腸道DC活性增強(qiáng)。
Ronai和他的同事在文章中寫道:“這些數(shù)據(jù)證實(shí)RNF5在控制腸道DC活化方面發(fā)揮著重要作用，與之前的報(bào)道一致，”DC活化是T細(xì)胞活化和抗腫瘤免疫的基礎(chǔ)。
研究小組還發(fā)現(xiàn)，降低免疫和腸上皮細(xì)胞的UPR也能激活免疫細(xì)胞，表明Rnf5 -/ -小鼠的UPR改變足以誘導(dǎo)腸道微生物組和免疫系統(tǒng)的變化。同樣對人類黑色素瘤樣本的分析發(fā)現(xiàn)，對免疫治療有反應(yīng)的患者的UPR降低，并且UPR組分sXBP1，ATF4和BiP可能是反應(yīng)性的標(biāo)志物。
值得注意的是，敲除動物中的黑素瘤抑制需要完整的免疫系統(tǒng)和腸道微生物組。在Rnf5 - / -小鼠中，無論是使用抗生素治療，還是與野生型同窩飼養(yǎng)，抗腫瘤免疫和腫瘤抑制均被消除，這表明腸道微生物群的重要性。
進(jìn)一步的微生物組和計(jì)算分析鑒定出RNF5缺陷型小鼠的腸道富含11種細(xì)菌菌株。將這些微生物菌株轉(zhuǎn)移到缺乏腸道微生物組的正常無菌小鼠中誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答并能減緩腫瘤生長。“這些研究結(jié)果確定了選擇性微生物群共生體在抗腫瘤免疫激活中抑制腫瘤生長的關(guān)鍵作用。”
為了證實(shí)結(jié)果與人類疾病有關(guān)，科學(xué)家們從三組患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的人群中獲得了組織樣本，這些人隨后接受了檢查點(diǎn)抑制劑治療。最終，UPR組分（sXBP1，ATF4和BiP）的表達(dá)降低與對治療的反應(yīng)性相關(guān)，表明選擇接受免疫檢查點(diǎn)治療的患者存在潛在的預(yù)測性生物標(biāo)志物。
下一步計(jì)劃
接下來，科學(xué)家們計(jì)劃確定能減緩腫瘤的生長的細(xì)菌的代謝物。然后進(jìn)行測試，以確定它們增強(qiáng)抗腫瘤免疫的能力，同時(shí)也可以篩選能用于豐富黑色素瘤患者腸道中的益生菌。
“我們相信這項(xiàng)研究適用于另一個(gè)與抗腫瘤免疫和自身免疫之間的平衡有關(guān)的疾病，”Ronai說。“因?yàn)槿狈NF5的小鼠也容易發(fā)生腸道炎癥——這是某些免疫檢查點(diǎn)療法的副作用——我們可以利用這個(gè)強(qiáng)大的模型來研究如何在自身免疫和抗腫瘤免疫之間取得平衡，這可能有助于更多人從這些非凡的療法中獲益。”
參考資料：
1）Causal Link BetweenAnticancer Immunity and Gut Microbiome Identified
2）Gut microbiome directs the immune system to fight cancer
3）Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanomagrowth in Rnf5?/? mice
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