2019年03月20日，默克集團(tuán)（Merck KGaA）和輝瑞聯(lián)合宣布雙方將終止3期JAVELIN Ovarian PARP 100臨床項目的開發(fā)，自此PD-L1單抗Bavencio® (avelumab) 在卵巢癌適應(yīng)癥布局的3項重要3期臨床試驗全部失敗，Bavencio在卵巢癌適應(yīng)癥上做了艱難的探索。

       Bavencio® (avelumab) 是默克集團(tuán)十分倚重的一個重要資產(chǎn)，2014年[1]輝瑞更是8.5億美元首付款，20億美元里程碑金與默克集團(tuán)達(dá)成合作，雙方聯(lián)合開發(fā)Bavencio。如今，產(chǎn)品適應(yīng)癥拓展節(jié)節(jié)敗退，這讓Bavencio黯然失色。

       本文關(guān)注Bavencio® 和"升級版Bavencio"，簡要概述目前的開發(fā)進(jìn)展，并說明這兩款產(chǎn)品未來值得關(guān)注的幾個點。

       一．Bavencio：2019年將收獲腎細(xì)胞癌一線療法

       2017年03月23日，Bavencio® (avelumab)首次在美國獲批，截至目前，該產(chǎn)品已上市的2個適應(yīng)癥分別為默克而細(xì)胞癌、尿路上皮癌，除此外，多個適應(yīng)癥處于臨床開發(fā)階段：

       1. 值得期待：腎細(xì)胞癌一線療法

       2019年02月11日，Bavencio® (avelumab) 已向FDA遞交一項sBLA申請，適應(yīng)癥為腎細(xì)胞癌一線療法，注冊臨床試驗為JAVELIN Renal 101（NCT02684006），這是Bavencio一個重要開發(fā)進(jìn)展，該適應(yīng)癥預(yù)計2019年06月獲批。

       2. 肺癌

       目前，Bavencio® (avelumab)有2項臨床試驗處于3期臨床，以評估avelumab在非小細(xì)胞肺癌患者中的臨床收益，但是適應(yīng)癥開發(fā)并不順利，JAVELIN Lung 200 已經(jīng)失敗。JAVELIN Lung 100（NCT02576574）仍在進(jìn)行中，仍是值得期待；

       3 卵巢癌

       目前，Bavencio® (avelumab)有3項臨床試驗處于3期臨床，截至目前，該適應(yīng)癥開展的3項臨床試驗相繼終止或失敗，Bavencio將會放棄卵巢癌適應(yīng)癥開發(fā)；

       4. 其他適應(yīng)癥

       除以上適應(yīng)癥外，Bavencio® (avelumab)仍在開發(fā)胃癌、頭頸癌、尿路上皮癌、血液瘤DLBCL適應(yīng)癥。這其中，胃癌三線治療3期臨床JAVELIN Gastric 300（NCT02625623）失敗，但是有兩項3期臨床試驗進(jìn)展尤其值得期待，分別是：胃癌/胃食管交界癌，一線治療JAVELIN Gastric 100（NCT02625610）；尿路上皮癌，一線治療，JAVELIN Bladder 100（NCT02603432）。

       除此外，Bavencio® (avelumab)仍在不斷探索其他聯(lián)合療法的臨床潛力，如聯(lián)合**、IDO1抑制劑、TLR9激動劑等，但由于均處于臨床早期，仍有很大的不確定性。

       Bavencio® (avelumab)失敗的幾項臨床試驗匯總：

       二．"升級版Bavencio"：2項頭對頭臨床值得期待

       由于Bavencio開發(fā)節(jié)節(jié)敗退，默克集團(tuán)必須另謀出路，開發(fā)出了"升級版Bavencio"，即bintrafusp alfa（M7824，MSB0011359C），同時，葛蘭素史克與默克集團(tuán)達(dá)成合作。

       bintrafusp alfa是一款雙功能融合蛋白，PD-L1 單克隆抗體avelumab的C端融合TGFβ type II receptor（TGFR-2）胞外區(qū)，avelumab和TGFR-2通過一個柔性linker連接。TGFβ（transforming growth factor β）有3個亞型，生理狀態(tài)下，TGF-β維持自身正常免疫耐受。腫瘤微環(huán)境中，其高表達(dá)能夠加速腫瘤進(jìn)展和免疫逃逸。

       因此，基于合理的理論基礎(chǔ)，bintrafusp alfa同時阻斷PD1-PDL1和TGFR2-TGFβ信號通路，有望進(jìn)一步提升Bavencio的抗腫瘤活性。

       筆者統(tǒng)計顯示，bintrafusp alfa有6項重要臨床試驗， 2項為1期臨床，其他為2期臨床，詳細(xì)見下表：

       bintrafusp alfa相關(guān)臨床試驗信息：

       參考來源：clinical trials

       bintrafusp alfa臨床試驗布局能夠看出：

       1. 2項1期臨床中，入組實體瘤患者，胃癌、肺癌、食管癌等初步臨床結(jié)果已在EMSO公布，進(jìn)展積極；

       2. 多項2期臨床中，bintrafusp alfa集中在NSCLC和膽道癌；

       3. bintrafusp alfa vs Pembrolizumab，在4期NSCLC一線治療的頭對頭，該臨床已啟動招募，這是升級版Bavencio非常期待的一個臨床；

       4. bintrafusp alfa vs Durvalumab，在3期NSCLC頭對頭，該臨床試驗尚未招募，這是升級版Bavencio非常期待的另一個臨床。

       因此，總結(jié)來講：

       Bavencio值得期待的是：

       1. 獲批腎細(xì)胞癌一線療法

       2. 肺癌適應(yīng)癥，JAVELIN Lung 100臨床進(jìn)展

       3. 胃癌/胃食管交界癌和尿路上皮癌，兩項3期臨床，JAVELIN Gastric 100和JAVELIN Bladder 100

       升級版Bavencio值得期待的是：

       1. bintrafusp alfa vs Pembrolizumab在4期NSCLC的頭對頭臨床試驗

       2. bintrafusp alfa vs Durvalumab在3期NSCLC的頭對頭臨床試驗

       參考資料：

       [1]. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_forms_global_strategic_alliance_with_merck_kgaa_germany_to_jointly_develop_and_commercialize

_anti_pd_l1_to_accelerate_presence_in_immuno_oncology

       [2]. Barlesi F, Vansteenkiste J, Spigel D, Ishii H, Garassino M, de Marinis F, ®zgüro®lu M, Szczesna A, Polychronis A, Uslu R, Krzakowski M, Lee JS, Calabrò L, Arén Frontera O, Ellers-Lenz B, Bajars M, Ruisi M, Park K. Avelumab versus docetaxel in patients with platinum-treated advanced non-small-cell lung cancer (JAVELIN Lung 200): an open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):1468-1479. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30673-9. Epub 2018 Sep 24. Erratum in: Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):e581.

       [3]. https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2018/Merck-KGaA-Darmstadt-Germany-and-Pfizer-Provide-Update-on-Phase-III-JAVELIN-Lung-200-Trial-of-Avelumab-Monotherapy-in-Previously-Treated-Patients-with-Advanced--Non-Small-Cell-Lung-Cancer/default.aspx

       [4]. https://www.merckgroup.com/en/news/javelin-ovarian-100-21-12-2018.html

       [5] https://www.prnewswire.com/news-releases/merck-kgaa-darmstadt-germany-and-pfizer-announce-discontinuation-of-phase-iii-javelin-ovarian-parp-100-trial-in-previously-untreated-advanced-ovarian-cancer-300815268.html

       [6]. https://www.merckgroup.com/content/dam/web/corporate/non-images/press-releases/2018/nov/en/JAVELIN-Ovarian-200-Press-Release-EN.pdf

       [7]. Bang YJ, Ruiz EY, Van Cutsem E, Lee KW, Wyrwicz L, Schenker M, Alsina M, Ryu MH, Chung HC, Evesque L, Al-Batran SE, Park SH, Lichinitser M, Boku N, Moehler MH, Hong J, Xiong H, Hallwachs R, Conti I, Taieb J. Phase III, randomised trial of avelumab versus physician's choice of chemotherapy as third-line treatment of patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer: primary analysis of JAVELIN Gastric 300. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(10):2052-2060. doi: 10.1093/annonc/mdy264.

       [8]. https://www.merckgroup.com/en/news/javelin-gastric-300-study-2017-11-28.html

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