本周,《自然》雜志上刊登了一項(xiàng)引起廣泛關(guān)注的研究。來(lái)自美國(guó)的一支科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),一款簡(jiǎn)單的小分子藥物,竟有望解決一種絕癥!這展現(xiàn)了大自然的神奇。
這種絕癥叫做囊性纖維化(cystic fibrosis),是一種遺傳疾病。由于基因缺陷,患者體內(nèi)的CFTR蛋白無(wú)法正常工作。作為一種離子通道,CFTR的失活會(huì)引起肺部的長(zhǎng)期感染和炎癥,最終對(duì)肺部組織造成永久性的破壞。目前,患者只能使用抗生素來(lái)預(yù)防感染,或者使用擴(kuò)張支氣管的藥來(lái)讓呼吸變得通暢。但這些做法都治標(biāo)不治本。對(duì)于囊性纖維化,我們依舊沒(méi)有可以治愈疾病的療法。
由于遺傳背景不同,這種疾病在中國(guó)人里較為罕見(jiàn),卻多發(fā)于高加索人種。這也能夠解釋,為何這項(xiàng)研究一出爐,立刻在海外媒體中掀起波瀾。此外,《自然》雜志還特地在同期做了深度報(bào)道,介紹科學(xué)家們?nèi)〉玫男峦黄啤?/p>
為什么說(shuō)是“突破”呢?這還要從當(dāng)前的治療策略說(shuō)起。由于囊性纖維化的病因是CFTR蛋白失活,許多科研人員的重點(diǎn)都在“重塑”CFTR的功能上。有人希望能開(kāi)發(fā)出矯正CFTR蛋白缺陷的藥物。還有人希望能通過(guò)基因療法,讓患者重新表達(dá)正常的CFTR蛋白。
然而這些嘗試都不能盡如人意。想要開(kāi)發(fā)矯正CFTR蛋白的小分子藥物,談何容易?而基因療法的遞送位置頗為有限,肺部并不是一個(gè)理想的目的地。
“我們沒(méi)有嘗試矯正蛋白,也沒(méi)有做基因療法,”本研究的通訊作者M(jìn)artin D. Burke教授說(shuō)道:“我們用了一種小分子藥物替代缺失或有缺陷的CFTR蛋白,它能行使CFTR的離子通道功能。”
Burke教授提到的小分子藥物叫做兩性霉素B(amphotericin B),這是一種由細(xì)菌產(chǎn)生的天然分子。之前,它已獲批用來(lái)抵抗真菌感染。在許多研究中,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這種分子會(huì)在細(xì)胞上“打洞”,形成非選擇性的離子通道,造成破壞。因此,它一度被認(rèn)為具有人體**。
然而對(duì)于囊性纖維化患者來(lái)說(shuō),他們?nèi)狈Φ那∏【褪请x子通道。這就好像一間屋子的窗壞了打不開(kāi),污濁的空氣不能及時(shí)排出。之前科學(xué)家們的研究方法要么嘗試修復(fù)這扇窗,要么嘗試在墻上安一面新窗。這次找到的小分子,則是簡(jiǎn)單粗暴地在墻上戳幾個(gè)小洞,方便空氣流通。
當(dāng)然,研究人員們有兩個(gè)繞不開(kāi)的問(wèn)題,一個(gè)是安全,一個(gè)是有效。
在第一個(gè)問(wèn)題上,研究人員指出,兩性霉素B的抗真菌功能與“打洞”功能彼此獨(dú)立。為了抵抗真菌,我們需要藥物達(dá)到一定濃度,而這可能會(huì)帶來(lái)副作用。但如果只是為了“打洞”,我們完全可以控制藥物的劑量,從而控制副作用。
在第二個(gè)問(wèn)題上,體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí),兩性霉素B可以替代離子通道的作用。而且它可以協(xié)助跨膜運(yùn)輸碳酸氫根離子,這正是囊性纖維化患者所需要的。
理論上可行之后,研究人員們立即開(kāi)始進(jìn)行驗(yàn)證。首先,他們獲取了囊性纖維化患者的氣道上皮細(xì)胞,并添加了兩性霉素B。研究發(fā)現(xiàn),在這款分子的作用下,細(xì)胞內(nèi)的碳酸氫根離子能被順利轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外,使呼吸道表面的黏液pH值恢復(fù)到正常水平,增強(qiáng)其殺菌能力。
體外實(shí)驗(yàn)取得積極進(jìn)展后,研究人員們又轉(zhuǎn)而開(kāi)展了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。利用豬的疾病模型,研究人員們使用一款已經(jīng)獲批上市的兩性霉素B,取得了同樣的積極成果。這一發(fā)現(xiàn)也再次驗(yàn)證了這一潛在療法的可行性。
當(dāng)然,在使用兩性霉素B治療囊性纖維化人類患者之前,還有一些問(wèn)題必須得到回答。Burke教授團(tuán)隊(duì)指出,我們需要確認(rèn)用于治療的兩性霉素B劑量。此外,我們還需要探索這款分子能否與其他藥物合用,產(chǎn)生更好的效果。最后,我們還要確認(rèn),長(zhǎng)期使用之下,兩性霉素B是否會(huì)帶來(lái)其他毒副作用。
但畢竟,我們看到了一種全新療法誕生的曙光。“兩性霉素B已經(jīng)獲批上市,因此臨床轉(zhuǎn)化的道路更為直接。我們已知它能直接安全用于肺部,且不會(huì)擴(kuò)散到身體其他部位,所以我們能避免它的一些副作用,” Burke教授補(bǔ)充道:“我們期望盡快開(kāi)展臨床試驗(yàn)。”
從一種普通的天然分子中挖掘出新功能,再用來(lái)治療人類的絕癥。這大概就是生物醫(yī)學(xué)的魅力吧。
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