Xencor是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于開發(fā)工程化單克隆抗體，用于癌癥、自身免疫性疾病、哮喘和過敏性疾病的治療。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已對其抗體療法XmAb14045的I期研究進行了部分臨床暫停。
XmAb14045是一種CD123xCD3雙特異性抗體，目前正開發(fā)用于復發(fā)性或難治性急性髓性白血?。ˋML）及其他表達CD123的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的治療。目前該研究中正在接受治療并且正在從治療中受益的患者可以繼續(xù)治療。在FDA取消部分臨床暫停之前，不允許任何新的患者入組研究。
此次部分臨床暫停源于Xencor最近向FDA提交的2例患者死亡安全報告，這2例患者死亡被認為至少可能與XmAb14045有關。一例患者在首次給藥后出現(xiàn)了細胞因子釋放綜合征（CRS），由于CRS的治療很復雜，患者決定退出治療。另一例患者在數(shù)次給藥后出現(xiàn)了急性肺水腫。FDA已將該研究進行了部分臨床暫停，等待審查有關這些事件、整個研究的安全性和有效性信息以及對研究方案和相關文件修訂的滿意審查。Xencor將與FDA密切合作，審查這些事件并解決部分臨床暫停問題。
Xencor總裁兼首席執(zhí)行官Bassil Dahiyat博士表示，“患者安全是Xencor最關心的問題，我們正在與FDA合作，并將在可以分享更多關于恢復患者入組的信息時提供更新。目前，評估公司其他CD3雙特異性抗體XmAb13676和XmAb18087的I期臨床研究沒有受到影響。”
XmAb14045是一種腫瘤靶向抗體，同時包含一個CD123結合域和一個細胞**T細胞結合域（CD3），目前處于I期臨床開發(fā)治療AML和其他表達CD123的血液惡性腫瘤。XmAb雙特異性Fc結構域作為這兩個抗原結合結構域的支架，并賦予了該雙抗長循環(huán)半衰期、穩(wěn)定性和易制造性。CD123在AML細胞和白血病干細胞上高度表達，與AML患者更差的預后相關。XmAb14045與CD3的結合可激活T細胞，從而高效、靶向性地殺死表達CD123的腫瘤細胞。
2016年6月，諾華與Xencor達成了一份高達25億美元的合作及授權協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化多款新型雙特異性抗體，其中包括XmAb14045和XmAb13676。該筆交易的預付款為1.5億美元，此次協(xié)議授予了諾華共同開發(fā)以及美國以外市場商業(yè)化的權利。不過，今年1月初，在諾華啟動一項戰(zhàn)略管線優(yōu)先權重新排序之后，Xencor重新獲得了開發(fā)和商業(yè)化XmAb13676（一種CD20xCD3雙特異性抗體）的控制權權利，該決定將于2019年6月20日生效。根據2016年的協(xié)議，Xencor和諾華將繼續(xù)分擔XmAb14045的全球開發(fā)成本，Xencor保留美國商業(yè)化權利，諾華擁有美國以外市場的商業(yè)化權利，而XmAb13676的全球開發(fā)成本將分攤至2020年6月。
**問題持續(xù)不斷
值得一提的是，此次并非CD123xCD3雙特異性抗體發(fā)生的首次臨床暫停。強生JNJ-63709178的一項研究在2016年也被FDA全面叫停，但該公司當時并未透露涉及哪些不良事件。此外，2018年晚些時候，在研究人員發(fā)現(xiàn)患者有肝 臟**跡象后，MacroGenics公司的B7-H3xCD3雙特異性抗體也被部分臨床叫停。
對Xencor來說，這可能尤其令人不安，尤其是在2017年強生放棄了talacotuzumab（JNJ-560224/CSL362）治療AML之后。這款III期臨床藥物最初來自于CSL，使用了Xencor的抗體技術。
與傳統(tǒng)的單克隆抗體靶向并結合單一抗原不同，雙特異性抗體設計有兩個可變的結構域，可引發(fā)同時結合兩個靶點的生物學效應。例如，一個可變結構域與腫瘤細胞結合，另一個可變結構域與細胞**免疫細胞結合。雙特異性抗體設計方面的努力歷來因分子穩(wěn)定性差、生產困難和體內半衰期短而受阻。Xencor獨特的雙特異性Fc結構域技術保持了雙特異性抗體的全長抗體特性，并且可以用標準抗體伸長犯法制備和純化。采用該技術，Xencor已產生了一個擁有大量新型候選藥物的管線資產。在多種體內和體外模型中對目標細胞的高效且具有良好耐受性的殺滅作用。
Xencor公司獨特的抗體技術
除了諾華之外，Xencor憑借其獨特的抗體技術，已先后與多家制藥公司和研究機構達成戰(zhàn)略合作，包括安進、勃林格殷格翰、CSL、Morphosys、Alexion、NIH。2018年12月，來自Alexion公司的長效C5補體抑制劑Ultomiris獲得FDA批準，該藥就采用了Xencor公司的Fc域 Xtend技術。
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