2017年8月和10月，諾華Kymriah和吉利德Yescarta相繼獲批，為血液系統(tǒng)惡性腫瘤免疫治療領域帶來了革命。與常規(guī)的小分子或生物療法不同，CAR-T是一種活的T細胞治療產(chǎn)品。Kymriah和Yescarta均靶向CD19，這是一種表達于多種血液腫瘤細胞表面的抗原蛋白，包括B細胞淋巴瘤和白血病細胞。可以說，在開發(fā)CD19 CAR-T的道路上，諾華和吉利德是一路相隨的。不過，在另一個熱門靶點CAR-T開發(fā)方面，兩家公司可能要背道而馳了。
B細胞成熟抗原（BCMA）是一種極其重要的B細胞生物標志物，廣泛存在于多發(fā)性骨髓瘤（MM）細胞表面，是MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個非常熱門的免疫治療靶點。在2017和2018美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，BCMA都是行業(yè)矚目的的焦點。目前，針對BCMA靶點開發(fā)的腫瘤免疫療法主要分為3大類：
嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T，新基/藍鳥生物、諾華、吉利德為代表）、
雙特異性抗體（BsAb，安進為代表）、
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，葛蘭素史克為代表）。
BCMA靶點領域的競爭已經(jīng)升溫了相當一段時間。但吉利德本月早些時候決定退出BCMA領域，讓一些行業(yè)人士著實感到驚訝。據(jù)吉利德透露，該決定是在意識到其BCMA CAR-T項目不是同類項目后所做出的。
而諾華方面似乎也已經(jīng)承認，其BCMA CAR-T項目可能也很難站穩(wěn)腳跟，正將注意力轉移到BCMA靶點和CD19靶點CAR-T的組合療法上。該公司細胞和基因治療部門負責人Pascal Touchon透露，僅針對BCMA靶點的CAR-T項目的結果沒有達到預期；側面反映了諾華這一決定的合理性。
未產(chǎn)生“變革性”結果
Pascal Touchon告訴 EP Vantage稱，“第一代BCMA CAR-T在MM中的初步臨床結果沒有達到CD19 CAR-T在彌漫性大B細胞淋巴瘤中那樣的變革性結果，特別是在緩解持久性方面。”
目前，臨床開發(fā)推進方面最為領先的BCMA CAR-T候選療法是新基/藍鳥生物的BB2121，而新基已于今年1月初被百時美施貴寶以740億美元收購，這意味著百時美施貴寶很快將參與到BCMA這一領域。但葛蘭素史克（GSK）認為，其抗體藥物偶聯(lián)物GSK2857916將成為登陸市場的首個BCMA靶向療法，公司近日表示，將在今年提交GSK2857916四線治療MM的關鍵性臨床研究DREAMM-2的數(shù)據(jù)，該研究預計在今年下半年公布結果。
GSK稱，在過度預治療MM患者中開展的一個較小規(guī)模臨床研究DREAMM-1的數(shù)據(jù)將很快公布，其中中位無進展生存期（PFS）達到了12個月，較之前報道的7.9個月有所改善。相比之下，BB2121在既往接受7種療法治療失敗的MM患者中的中位PFS為11.8個月。
在競爭如此激烈的情況下，也難怪吉利德和諾華會重新考慮開發(fā)策略。在本月初發(fā)布的2018年業(yè)績報告中，吉利德透露已終止BCMA CAR-T項目KITE-585，該資產(chǎn)源于2017年8月吉利德以120億美元收購Kite Pharma。在業(yè)績報告中，吉利德補充了一個值得注意的事實，即KITE-585項目終止已導致了8.2億美元的減值損失，即有8.2億美元打了水漂。
這對部分投資者來說是一個打擊，在上月舉行的摩根大通會議的一個分組會議上的一些言論已經(jīng)預示了這一點。當時，吉利德高管們表示，公司將只會開發(fā)一種資產(chǎn)。因此，吉利德的最新決定似乎暗示，KITE-585顯然并不是這樣一種資產(chǎn)。
盡管這筆非現(xiàn)金費用只是會計學上的呈現(xiàn)，但它卻顯示了所收購Kite業(yè)務的價值分攤程度：在吉利德的資產(chǎn)負債表上，KITE-585（當時是一種臨床前資產(chǎn)）承載了大約8.2億美元的賬面價值。
單藥還是組合？
至于諾華，Pascal Touchon沒有明確指出公司對新組合方法的關注是否意味著已放棄了BCMA CAR-T項目MTV273作為單藥療法的希望。公司似乎還沒有單獨針對該項目開展任何臨床試驗，但由賓夕法尼亞大學發(fā)起的一項單藥療法研究正在進行中，而諾華正是從賓夕法尼亞獲得了該項目的許可。
Pascal Touchon指出，BCMA/CD19組合的臨床研究確實包括一個BCMA單藥組。“我們需要證明差異性，因此這是研究的一部分”。
當然，諾華并非唯一一家采用組合策略開發(fā)MM CAR-T療法的公司。據(jù)悉，Autolus公司的Auto2療法通過使用APRIL配體同時靶向BCMA和TACI，而強生/南京傳奇的JNJ-4528靶向BCMA抗原上2個獨立的表位。
將BCMA與CD19配對似乎有些奇怪，因為MM中的大多數(shù)惡性漿細胞并不表達CD19。然而，2015年《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的一篇論文報道了一例MM患者接受Kymriah治療后病情實現(xiàn)完全緩解，這提示非常微弱的CD19表達可能就已經(jīng)足夠了。
這一理論可能是諾華選擇將BCMA與CD19進行組合的原因。還應注意的是，諾華正在將MTV273與賓夕法尼亞大學的一個CD19 CAR-T資產(chǎn)CTL119進行配對，而并非Kymriah。CTL119采用了一種人源化的結合域來降低移植排斥風險。
行使選擇權授入？
目前尚不清楚諾華是否已正式授入了CTL119或其他賓夕法尼亞大學資產(chǎn)，根據(jù)2012年達成的協(xié)議，諾華擁有選擇權授權引入這些資產(chǎn)，之前公司已選擇了Kymriah和MTV273。
當被問及CTL119和其他源于賓夕法尼亞大學的項目（包括靶向CD22、CD123、EGFRv3的CAR-T候選項目）狀態(tài)時，Pascal Touchon表示，“賓夕法尼亞大學在這項合作中是開展首次人體臨床試驗，根據(jù)臨床結果，我們可能會決定是否繼續(xù)推進臨床開發(fā)。”
奇怪的是，1月底在一次新聞發(fā)布會上，在討論下一代CAR-T療法時，諾華強調(diào)了其中的一些資產(chǎn)。公司似乎很想遠離有關其對細胞療法興趣正在減弱的謠言，因為到目前為止，Kymriah的商業(yè)表現(xiàn)是令人失望的。
Pascal Touchon駁斥了部分行業(yè)人士提出的諾華對開發(fā)細胞療法堅定信念的懷疑，他指出，細胞和基因部門現(xiàn)在雇員已達到了1000人，不過并沒有指明其中有多少人在研發(fā)崗位。
Pascal Touchon還向EP Vantage透露，除了源于賓夕法尼亞大學的候選療法外，諾華也正在其生物醫(yī)學研究所（NIBR）開發(fā)自己的CAR-T項目。Pascal Touchon表示，“2019年，我們將看到這些新CAR-T療法中的首個療法進入臨床研究”。不過Pascal Touchon拒絕透露具體細節(jié)，例如這些新CAR-T項目是否與源于賓夕法尼亞大學的資產(chǎn)靶向的不同的抗原靶標。
Pascal Touchon強調(diào)稱，諾華對Kymriah目前的銷售并沒有感到失望，“我們正在為一款重磅產(chǎn)品打基礎，這也是重磅之旅的開始。”
但這條路上發(fā)生的最新曲折表明，最樂觀的CAR-T觀察家可能仍然需要調(diào)整他們的期望。
另外值得注意的是，就在最近，艾伯維也加入了BCMA領域，該公司已與Teneobio達成戰(zhàn)略合作，開發(fā)一種BCMA/CD3雙特異性抗體療法TNB-383B。今年1月，Teneobio已向FDA提交了TNB-383B治療MM的首個研究性新藥申請。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）
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