百濟(jì)神州的BTK抑制劑BGB-3111 (zanubrutinib)是2019年首個(gè)獲得FDA突破性療法認(rèn)定的腫瘤藥，獲得這一認(rèn)定到底有什么意義呢？我們先來(lái)了解一下FDA的一些特殊審批通道。
突破性療法（BTD）的資格認(rèn)定可以在較早臨床開發(fā)階段授予給某個(gè)藥物， 讓其得到FDA更多的支持，包括FDA給申辦方提出的關(guān)于中期分析，研究之間數(shù)據(jù)橋接的方法，研究規(guī)?？s減和定制設(shè)計(jì)的終點(diǎn)的建議，F(xiàn)DA的反饋時(shí)間也會(huì)縮短到不超過(guò)60天。
那么，獲得突破性療法認(rèn)定是否能縮短新藥獲批上市的時(shí)間呢？2013年11月，羅氏/Genentech的Gazyva(obinutuzumab) 和強(qiáng)生/ Pharmacyclics的Imbruvica (ibrutinib) 成為最早以突破性療法認(rèn)定途徑獲得FDA批準(zhǔn)的兩個(gè)腫瘤藥，但是這兩個(gè)藥物的研發(fā)歷程并不相同。
Gazyva (奧妥珠單抗)是羅氏開發(fā)的第二代CD20人源化單抗，與利妥昔單抗作用機(jī)制類似。在2013年4月完成III期臨床試驗(yàn)后遞交上市申請(qǐng)，2013年5月獲得突破性療法資格認(rèn)定，同年7月獲得FDA優(yōu)先審評(píng)，且在同年11月1日獲批與苯丁酸氮芥聯(lián)用一線治療CLL。因?yàn)閵W妥珠單抗獲得認(rèn)定時(shí)候已是臨床開發(fā)晚期，所以其從臨床I期到上市共花費(fèi)約6年，在時(shí)間上并沒有縮短。
相對(duì)來(lái)說(shuō)， Imbruvica(伊布替尼)的研發(fā)歷程要快的多。在臨床II期試驗(yàn)結(jié)束后的2013年2和4月分別獲得單藥治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和單藥治療染色體17p缺失的CLL/SLL的BTD。同年6月強(qiáng)生遞交兩個(gè)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，但2013年11月13日，F(xiàn)DA決定先批準(zhǔn)單藥用于MCL二線治療。從I期臨床到上市大約花費(fèi)了4.75年的時(shí)間.
有一點(diǎn)不可忽視的是，鑒于這些藥物的臨床價(jià)值其，他們并不一定需要獲得BTD認(rèn)定才能贏得FDA的批準(zhǔn)，但是正因?yàn)樵谂R床早期就展示了足夠的突破性，大大加快了上市的進(jìn)程。
與其他批準(zhǔn)路徑不同，BTD更強(qiáng)調(diào)某種藥物相比現(xiàn)有療法的突破性。公眾的反應(yīng)很可能被放大到這個(gè)療法具有“奇跡”或“治愈”的效應(yīng)，特別是通過(guò)BTD認(rèn)定上市的藥物中絕大多數(shù)為腫瘤藥。但實(shí)際上某個(gè)療法只需滿足一定的標(biāo)準(zhǔn)就可以獲得BTD資格認(rèn)定，而不是要求治愈某個(gè)疾病。
對(duì)于生物醫(yī)藥股的投資者來(lái)說(shuō)，一個(gè)重要的信息就是了解哪一個(gè)藥物會(huì)有相對(duì)較高的概率獲得FDA批準(zhǔn)，拿到BTD認(rèn)定顯然會(huì)提高獲批的概率。
但是一定要注意的是，獲得BTD資格認(rèn)定可以加速一個(gè)新藥的上市歷程，但并不代表一定能夠被FDA批準(zhǔn)上市，而且BTD資格在授出后也可能會(huì)被FDA撤銷。
2015年，F(xiàn)DA首次撤回了兩個(gè)丙肝藥物的突破性療法認(rèn)定，來(lái)自默沙東的Grazoprevir/Elbasvir和BMS的Daclatasvir/asunaprevir復(fù)方，因?yàn)楸晤I(lǐng)域的新藥研發(fā)進(jìn)展過(guò)于迅速，F(xiàn)DA在2014年10月批準(zhǔn)了Gilead的復(fù)方藥Harvoni （ledipasvir/sofosbuvir)之后，又重新審視之前授出的突破性療法。
Ribaxamase (SYN-004)是一個(gè)口服β內(nèi)酰胺酶抗生素，在SYN-004 IIb試驗(yàn)中相比安慰劑可使艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)降低71.4%，以此獲得FDA的BTD資格。但是在III期試驗(yàn)中，Synthetic Biologics公司稱出于安全考慮，自己申請(qǐng)撤回BTD。FDA也表示由于安全數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法對(duì)試驗(yàn)中觀察到的致命性不良事件進(jìn)行全面評(píng)估。
Zemdri (plazomicin) 是新一代氨基糖苷類抗生素，對(duì)多種革蘭氏陰性菌有效，在2016年批準(zhǔn)用于復(fù)雜尿路感染，包括腎盂腎炎，2017年5月獲得血流感染這一適應(yīng)癥的突破性療法認(rèn)定，但在名為ACHN-490-007的III期試驗(yàn)中，由于樣本量遠(yuǎn)少于預(yù)期，僅入組37人而不是預(yù)期的286人，使得統(tǒng)計(jì)上難以證明比對(duì)照組粘菌素優(yōu)效，于2018年6月27日被撤銷Zemdri(plazomicin)針對(duì)這一適應(yīng)癥的突破性療法認(rèn)定，并且上市遙遙無(wú)期。
雖然獲得FDA的BTD認(rèn)定不是百分百的上市保障，但對(duì)制藥企業(yè)研發(fā)工作的激勵(lì)作用很明顯，并且能夠幫助企業(yè)獲得的資本市場(chǎng)的青睞和助力。BTD認(rèn)定對(duì)小型生物制藥企業(yè)的影響也更加明顯。例如Exelixis的cabozantinib在2012年被FDA首次批準(zhǔn)，用于治療不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)。由于是罕見類型的甲狀腺癌，銷量一直沒有起色。2015年4月，cabozantinib憑借III期METEOR中二線治療晚期腎細(xì)胞癌相比everolimus組可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)42%而獲得BTD認(rèn)定。在獲得認(rèn)定之初，Exelixis的股價(jià)是7美元，18個(gè)月后的今天股價(jià)大約在21美元。 在此過(guò)程中，Exelixis減少了債務(wù)，擴(kuò)大管線，并與武田就cabozantinib在日本地區(qū)的開發(fā)權(quán)益達(dá)成合作。
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