急性髓性白血病屬于急性白血病的一種。白血病（leukemia）是起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，受累細(xì)胞（白血病細(xì)胞）出現(xiàn)增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，大量蓄積于骨髓和其他造血組織，從而抑制骨髓正常造血功能并浸潤(rùn)淋巴結(jié)、肝、脾等組織器官。根據(jù)主要受累的細(xì)胞系列可將急性白血病分為急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）。AML在美國(guó)的發(fā)病率約為約5/10萬(wàn)，我國(guó)發(fā)病率較低，約為1.62/10萬(wàn)人。

       1、 國(guó)內(nèi)臨床治療手段

       • 誘導(dǎo)化療：標(biāo)準(zhǔn)化療組合方案為去甲氧柔紅霉素（IDA）或柔紅霉素（DNR）聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-C）組成的IA/DA（3+7）方案

       • 緩解后治療：首選異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)，或用大劑量的阿糖胞苷鞏固維持治療

       • 老年AML

       ? 年齡小于75歲、一般情況好、不具有不良預(yù)后因素：可用標(biāo)準(zhǔn)3+7方案誘導(dǎo)治療

       ? 年齡大于75歲，一般情況差或具有不良預(yù)后因素的患者：地西他濱

       • 復(fù)發(fā)、難治性AML：缺少有效治療方案，可以嘗試新的靶向治療藥物，如表觀(guān)遺傳學(xué)調(diào)控藥物地西他濱、IDH2抑制劑enasidenib和CD33單抗gemtuzumab等

       2、 已批準(zhǔn)的AML靶向藥物

       AML是治療研究進(jìn)展最緩慢的血液腫瘤之一，約30年沒(méi)有新藥出現(xiàn)，2017年迎來(lái)了AML藥物上市的大爆發(fā)，自2017年起至今FDA連續(xù)批準(zhǔn)了7款A(yù)ML藥物，其中包括兩款I(lǐng)DH抑制劑Idhifa和Tibsovo以及兩款針對(duì)FLT-3突變的產(chǎn)品Rydapt和Xospata。

       Rydapt（midostaurin）是一種多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑，對(duì)FLT-3、PDGFR等多個(gè)靶點(diǎn)均有抑制作用，于2017年4月28日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)聯(lián)合阿糖胞苷和柔紅霉素用于新診斷的FLT3突變陽(yáng)性的AML患者。這是首個(gè)針對(duì)AML中FLT-3突變?nèi)巳旱陌邢蛩?，該批?zhǔn)基于一項(xiàng)名為RATIFY的III期臨床實(shí)驗(yàn)。在這項(xiàng)含717名既往未接受任何治療FLT3+AML初診患者的試驗(yàn)中，相較于只接受化療的對(duì)照組， Rydapt聯(lián)合化療組對(duì)總體生存期有明顯改善，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了23%，且無(wú)事件生存期延長(zhǎng)了5.2個(gè)月（8.2 vs 3.0）。

       FLT3陽(yáng)性突變約占AML的30%， Rydapt可為這部分患者群體帶來(lái)治療收益。2018年11月，安斯泰來(lái)的Xospata獲批，用于FLT3突變的復(fù)發(fā)或難治性AML的治療。

       Idhifa（enasidenib）于2017年8月被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶IDH2基因突變的復(fù)發(fā)/難治性急性髓性白血病。2018年7月，Agios公司的Tibsovo也獲得FDA批準(zhǔn)上市，治療攜帶IDH1基因突變的AML患者。在AML患者中，大約有8%-19%的患者帶有IDH2突變。這種突變會(huì)抑制正常的血細(xì)胞發(fā)育，導(dǎo)致過(guò)多不成熟的血細(xì)胞產(chǎn)生。Idhifa是第一個(gè)上市的致癌代謝物合成抑制劑。其通過(guò)降低致癌代謝物間接抑制腫瘤生長(zhǎng)。IDH2（異檸檬酸脫氫酶）是能量代謝的一個(gè)酶，可催化異檸檬酸到酮戊二酸（alpha-KG）的轉(zhuǎn)化。突變的IDH2缺失正常的催化功能，催化酮戊二酸轉(zhuǎn)化為羥戊二酸（2-HG）。2-HG競(jìng)爭(zhēng)性地抑制α-酮戊二酸-依賴(lài)性雙加氧酶，引起表觀(guān)遺傳失調(diào)和細(xì)胞分化阻滯。

       AML獲批的靶向藥物

       3、 在研管線(xiàn)后期的主要產(chǎn)品

       • Quizartinib

       Quizartinib是第一三共制藥開(kāi)發(fā)的口服FLT3抑制劑，其對(duì)c-KIT/PDGFR亦有抑制作用。第一三共制藥已向FDA提交Quizartinib的上市申請(qǐng)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性AML，并獲得快速審評(píng)通道資格和孤兒藥資格。在一項(xiàng)國(guó)際多中心開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)III期試驗(yàn)中，Quizartinib 的客觀(guān)應(yīng)答率ORR和中位OS分別為69%和6.2 個(gè)月，而化療對(duì)照組ORR和中位OS分別為30%和4.7個(gè)月。

       •? Crenolanib

       Crenolanib最初作為PDGFR抑制劑開(kāi)發(fā)，但后續(xù)研究表明其對(duì)FLT3-ITD和FLT3-TKD突變亞型均有較好活性，后續(xù)作為FLT3抑制劑開(kāi)發(fā)用于AML的治療。II期臨床數(shù)據(jù)顯示，先前接受TKI暴露的患者完全緩解率為39%，部分緩解率為11%；先前接受其他 FLT3抑制劑暴露的患者，反應(yīng)率為41%，完全緩解率為17%。20.8 個(gè)月的總體 OS人群占比為81%，完全緩解率為85%。一項(xiàng)與化療聯(lián)合使用和Rydapt頭對(duì)頭比較用于新發(fā)AML患者的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       •? Uproleselan

       Uproleselan是由GlycoMimetics公司開(kāi)發(fā)的E選擇素抑制劑。急性髓性白血病細(xì)胞在骨髓中與E-選擇素結(jié)合，保護(hù)其免受化療的影響，這種現(xiàn)象稱(chēng)為細(xì)胞粘附介導(dǎo)的耐藥性（CAMDR）。 E-選擇素抑制劑破壞CAMDR中的粘附，并將胚細(xì)胞從骨髓中移出并進(jìn)入血流，使其更易于化療。Uproleselan通過(guò)抑制E選擇素，增強(qiáng)化療對(duì)癌細(xì)胞的作用。一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性急性髓性白血病患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，以評(píng)估Uproleselan聯(lián)合化療相對(duì)于單獨(dú)化療的安全性和有效性。

       •? Pracinostat

       Pracinostat是最初由MEI Pharma公司開(kāi)發(fā)的口服組蛋白去乙?；敢种苿?016年將開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的全球權(quán)益授權(quán)給Helsinn。在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的單臂臨床II期試驗(yàn)中，pracinostat和azacitidine組合被用于治療50名65歲以上，不適于接受誘導(dǎo)化療的AML患者。試驗(yàn)結(jié)果表明，接受這一組合療法的患者的中位總生存期為19.1個(gè)月，一年生存率為62%，完全緩解率為42%。這一表現(xiàn)顯著好于azacitidine單一療法在類(lèi)似患者中的療效(中位總生存期為10.2個(gè)月，完全緩解率為19.5%)。在2016年8月，Pracinostat和azacitidine組合療法被FDA授予突破性療法認(rèn)定。

       4、 結(jié)語(yǔ)

       2017-2018年可謂是AML藥物獲批的爆發(fā)年，F(xiàn)LT-3和IDH等靶向抑制劑顯著提高了攜帶這類(lèi)突變基因的患者的生存期。目前獲批和III期申報(bào)階段的FLT-3抑制劑共4個(gè)，但開(kāi)發(fā)和上市策略卻各有偏重。其中Xospata和Quizartinib單藥主要針對(duì)復(fù)發(fā)、難治性AML。Rydapt與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用用于新發(fā)的AML患者。而Crenolanib定位較為特殊，與化療聯(lián)用用于復(fù)發(fā)難治性AML，同時(shí)也開(kāi)展了與化療聯(lián)用用于新發(fā)AML的和Rydapt頭對(duì)頭比較的III期臨床，全面鋪開(kāi)各類(lèi)型AML的臨床試驗(yàn)。Uproleselan是機(jī)制較獨(dú)特的一款產(chǎn)品，市場(chǎng)定位是與化療聯(lián)用提高化療的療效。3+7標(biāo)準(zhǔn)方案的地位還未能撼動(dòng)，期待不同的亞群的患者能在對(duì)應(yīng)的各類(lèi)藥物中都有所獲益。

       參考文獻(xiàn)：

       1、 https://www.clinicaltrials.gov/

       2、 informa 數(shù)據(jù)庫(kù)

       3、 FDA官方網(wǎng)站

       作者簡(jiǎn)介：藥行，藥化博士，搜集匯總各種干貨，長(zhǎng)期關(guān)注國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥研發(fā)和市場(chǎng)動(dòng)態(tài)。

點(diǎn)擊下圖，預(yù)登記觀(guān)展