2018年的最后幾天，國家藥監(jiān)局正式發(fā)文，明確一致性評價延期，但生死大限仍在。

       國家藥監(jiān)局明確要求，化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的含基本藥物品種在內(nèi)的仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評價。

       隨著通過一致性評價的品種越來越多，首家過評后的三年期限，對于很多企業(yè)來說壓力也越來越大。

       盡管行業(yè)都知道一致性評價很重要，但對于什么是仿制藥，為什么仿制藥要做一致性評價卻并沒有統(tǒng)一的認(rèn)識。

       ▍追根“仿制藥”

       仿制藥，即仿制已上市原研藥。

       我國是仿制藥的大國。上世紀(jì)80年代，為解決當(dāng)時缺醫(yī)少藥的現(xiàn)實困擾，我國法規(guī)將“創(chuàng)制和仿制”的藥品均稱為“新藥”，以鼓勵企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)國外已上市、國內(nèi)尚無藥可用的品種。

       也正因為在過去，我國批準(zhǔn)上市的藥品沒有與原研藥一致性評價的強(qiáng)制要求，導(dǎo)致有些藥品在療效上與原研藥存在了一定的差距。

       在2007年以前，由于化學(xué)藥品注冊分類標(biāo)準(zhǔn)寬松，不少仿制藥品都通過改劑型、改規(guī)格后進(jìn)行申報。就技術(shù)而言，藥品劑型改造不復(fù)雜，門檻低，且能獲得新藥身份，一時間同質(zhì)化產(chǎn)品惡性競爭嚴(yán)重。

       在這種情況下，很多國產(chǎn)仿制藥就會存在以下問題：

       1、仿制藥的注冊標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)低于原研，無法保證其與原研擁有同樣的質(zhì)量和療效；

       2、有的仿制藥很安全但沒效，有的仿制藥有效但副作用非常明顯；

       3、由于仿制藥和原研藥的質(zhì)量和療效差距過大，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在危急重癥只用原研藥，而原研藥價格相對仿制藥價格貴，也增加患者負(fù)擔(dān)。

       因為2007版化學(xué)藥品注冊辦法，沒有要求仿制藥做毒理藥理研究，以文獻(xiàn)替代（3類、4類）甚至連文獻(xiàn)都不用（5類、6類）直接報批；部分申請直接免去臨床試驗。

       一些仿制藥與原研藥的輔料種類和用量不同、沒有藥理毒理試驗，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，有效性、安全性和一致性無從談起。甚至一些仿制藥雖然有效成分和原研藥一樣，但到最后其實根本就是兩個不同的藥。

       ▍仿制藥≠原研藥

       以上所說國產(chǎn)仿制藥的現(xiàn)狀，是歷史遺留問題，這也是國家要做仿制藥一致性評價的重要原因。

       仿制藥一致性，是指對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價，質(zhì)量與藥效上達(dá)到與原研藥的臨床療效等效，實現(xiàn)對原研藥的替代。

       一致性評價包括兩大步驟：

       1、確定參比制劑：參比制劑是指“用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的對照藥品，通常為被仿制的對象，一般是原研藥品”。

       2、開展BE試驗：生物等效性（BE）是指“在相似試驗條件下單次和多次給予相同劑量的試驗藥物，仿制藥物和參比制劑（原研）在吸收速度和程度差異在可接受范圍內(nèi)”。

       由于仿制藥的配方工藝不會與原研藥吻合，所以其品質(zhì)并非與原研藥完全一樣。

       但在臨床使用上，有時候微小的差異也可能帶來療效上的明顯不同。

       例如抗凝藥預(yù)防房顫卒中的治療，若血藥濃度太低，則患者會有中風(fēng)風(fēng)險，但如果血藥濃度太高，則導(dǎo)致出血。這也說明，雖然仿制藥不等同于原研藥，但是仿制藥的質(zhì)量和療效與原研藥一致，是非常重要的。

       ▍一致性評價的必要性

       以奧硝唑注射液為例，這一產(chǎn)品國外已上市38年，國內(nèi)仿制藥上市也已有16年，是一個經(jīng)典老藥。

       奧硝唑注射液（Tiberal®）由羅氏制藥股份公司研究開發(fā)，3ml:0.5g和6ml:1.0g規(guī)格分別于1980年7月和1986年11月在瑞士批準(zhǔn)上市，該產(chǎn)品至今未在中國上市。

       我們以奧硝唑注射液為例，從原研藥和老仿制藥的質(zhì)量差異，來看仿制藥一致性評價的必要性。

       1、處方組成及比例

       可以發(fā)現(xiàn)，仿制藥處方組成及比例與原研藥皆不相同。

       2017年12月22日，CDE發(fā)布的《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求》征求意見稿，在處方工藝方面有明確要求：

       “注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%-105%。如附帶專用溶劑，應(yīng)與參比制劑的專用溶劑處方一致。”

       “申請人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑（含常規(guī)的pH調(diào)節(jié)劑）或抗氧劑不同的處方，但需標(biāo)注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產(chǎn)品的安全性和有效性。”

       在這種情況下，與原研藥處方組成、輔料比例都不一致的仿制藥，很難達(dá)到質(zhì)量與療效一致性的要求。

       2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

       從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面看，仿制藥也與原研藥有明顯的差距。

       眾所周知，雜質(zhì)含量越低，產(chǎn)品不良反應(yīng)（如輸液反應(yīng)）越少，患者依從性更好，臨床應(yīng)用更安全；肉毒素越低，能降低熱原反應(yīng)，預(yù)防和治療重癥厭氧菌感染更加安全；過度滅菌條件，無菌風(fēng)險更低；亞硝酸鹽是2A級致癌物，含量越低，臨床使用越安全；環(huán)氧丙烷和二甘醇都屬于高風(fēng)險雜質(zhì)，可引起包括惡心、嘔吐、眩暈、疼痛等不良反應(yīng)。

       仿制藥與原研藥相比，臨床不良反應(yīng)相對較多，很大程度上是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與原研藥不一致所致。

       3、劑型規(guī)格

       原國家食藥監(jiān)總局2016年第51號文規(guī)定，化學(xué)藥品新注冊分類中對仿制藥的要求為：“仿制藥必須與原研藥具有相同活性成分、相同劑型、相同給藥途徑、相同規(guī)格；相同適用癥和用法用量；對于改良后增加規(guī)格的，需按新藥受理。”

       仿制藥若在處方組成、輔料比例、劑型規(guī)格方面與原研藥皆不一致，其要通過一致性評價，難度可想而知。

       4、pH酸堿度

       對于pH酸堿度我們可以發(fā)現(xiàn)，相比原研藥奧硝唑，仿制藥的PH值偏低。

       引起注射劑藥品配伍變化的因素較多，其中pH 值改變是重要因素。pH值變化可能引起沉淀析出、變色反應(yīng)或加速藥物分解等。pH值過低，增加配伍禁忌的風(fēng)險，聯(lián)用可導(dǎo)致變色和絮狀物；連續(xù)輸液需要沖管、更換輸液器、或間隔時間后再次輸液；臨床使用便利性低，容易發(fā)生輸液疼痛、靜脈炎等不良反應(yīng)發(fā)生。

       在兒童用藥方面，目前奧硝唑仿制藥輸液產(chǎn)品都建議兒童慎用，不建議三歲以下兒童使用，原研Tiberal®臨床卻可用于兒童。

       5、輸液時間

       對比可以發(fā)現(xiàn)，仿制藥的輸液時間相比原研藥較長。

       輸液時間越長，可能會增加患者心臟負(fù)荷，導(dǎo)致心衰、肺水腫等，尤其是老年心肺疾病和腎功能不全患者?？s短輸液時間，能夠減少心血管等不良事件發(fā)生。

       對于國內(nèi)仿制藥目前的現(xiàn)狀，有醫(yī)藥研發(fā)資深專家表示，目前國內(nèi)很多注射液仿制藥在處方組成、輔料比例、制劑規(guī)格、生產(chǎn)工藝上，與原研藥的標(biāo)準(zhǔn)對比，皆不能滿足現(xiàn)行仿制藥一致性評價要求，再評價工作任重道遠(yuǎn)。

       ▍一致性評價，勢在必行

       盡管這樣，不可否認(rèn)，價廉物美的仿制藥已經(jīng)在疾病治療中占據(jù)不可或缺的重要地位。

       當(dāng)今世界上的處方藥市場，80%為仿制藥，在發(fā)展中國家中，印度和中國是兩個的仿制藥生產(chǎn)國。印度出口的藥品，仿制藥占比已達(dá)，而在中國，95%的藥品批文都是仿制藥。

       對于中國而言，仿制藥一致性評價具有重大意義。

       首先，仿制藥一致性評價可以降低患者的用藥費用。其次，仿制藥一致性評價可以提高藥品的質(zhì)量和療效。再者，仿制藥一致性評價可以促進(jìn)我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，仿制藥一致性評價將提高我國的仿制藥質(zhì)量，促進(jìn)藥企的優(yōu)勝劣汰。

       從近兩年國家針對一致性評價出臺的政策看來，能不能通過一致性評價，對于所有仿制藥企業(yè)來說也尤為重要。

       根據(jù)國家藥監(jiān)局要求，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成評價。未按期完成一致性評價的，國家藥監(jiān)局已明確表態(tài)：“不予再注冊，批準(zhǔn)文號將予注銷。”

       根據(jù)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號），同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。

       目前，包括江蘇、江西、黑龍江、廣西等地已相繼發(fā)布未通過一致性評價暫停采購的通知，已有多個藥品被暫停采購。

       除以上省份外，據(jù)賽柏藍(lán)統(tǒng)計，截至目前，浙江、湖南、福建、天津、河北、吉林、遼寧、陜西、甘肅等多省市，也相繼發(fā)文明確對未過一致性評價藥品暫停采購。

       而對于獨家中標(biāo)、明確保量的國家醫(yī)保局主導(dǎo)的帶量采購，通過一致性評價也非常重要，甚至可以說是關(guān)鍵。在4+7城市帶量采購中，采購的品種只有原研藥和通過或視同通過一致性評價的藥品，未通過一致性評價的藥品，連申報的機(jī)會都沒有。

       ▍哪些仿制藥，值得做一致性評價？

       據(jù)統(tǒng)計，截至目前，已有152個產(chǎn)品通過或視同通過一致性評價。屬于原本有著2018年末大限的“289目錄”產(chǎn)品，只有59個產(chǎn)品，共涉及29個品種。

       可見，仿制藥一致性評價的進(jìn)度，和我們想象的一樣，很慢。而藥企一致性評價的研發(fā)投入，很多。

       據(jù)上市公司公告數(shù)據(jù)，已通過一致性評價的品種中，研發(fā)投入多則將近1500萬元，最少也要100多萬元。

       有專業(yè)人士認(rèn)為，在投入這么大的情況下，企業(yè)有必要考慮投入產(chǎn)出比。不是所有品種，都適合、值得做一致性評價。有兩種情況的品種，是非常值得做一致性評價的。

       一是原研藥在我國已上市，價格高，和國產(chǎn)仿制藥差價大。在這種情況下，通過一致性評價的仿制藥，能在質(zhì)量和療效上與原研藥抗衡，并且具有很大的價格優(yōu)勢，對于后續(xù)的市場推廣非常有利；

       二是原研藥在我國未上市，國產(chǎn)仿制藥價格混亂，質(zhì)量參差不齊。通過一致性評價的仿制藥，因為質(zhì)量和療效與原研藥一致，在國內(nèi)患者沒有原研藥選擇的情況下，能夠選擇更安全、有效、科學(xué)的國產(chǎn)仿制藥，這時候，通過一致性評價的仿制藥就具有明顯的臨床優(yōu)勢。

       具體哪些仿制藥值得做一致性評價，具有巨大的臨床需求和市場潛力，敬請繼續(xù)關(guān)注，我們下回分解。