禮來宣布將以每股235美元的現(xiàn)金(約合80億美元)收購Loxo Oncology的所有流通股份。該交易不受任何融資條件的限制，交易預(yù)計將于2019年第一季度末完成。

       Loxo Oncology在研管線中有一系列重磅藥物——LOXO-292、LOXO-305、LOXO-195，也包括此前引起行業(yè)大范圍討論的“廣譜抗癌藥”Vitrakvi（LOXO-101）。

       禮來此舉，被看做是對其腫瘤產(chǎn)品線的強化。而禮來之外，“廣譜抗癌藥”Vitrakvi項目將何去何從，也成了行業(yè)關(guān)注的焦點。

       本文共分為四個部分：

       1.多款重磅藥物在手，Loxo屢獲巨頭青睞；

       2.拜耳已支付4億美元，收購不影響合作；

       3.內(nèi)生加外延增長，禮來夯實管線漲業(yè)績。

       4.并購是行業(yè)永恒主題，買買買不缺目標。

       Loxo公司起底，它緣何屢獲巨頭青睞？

       Loxo成立于2013年5月，就像很多醫(yī)藥生物小型公司一樣，Loxo公司規(guī)模也不大，截至2017年末，Loxo才共有59名全職員工。

       Loxo創(chuàng)始人是Joshua H. Bilenker博士，他畢業(yè)于美國賓夕法尼亞大學(xué)，學(xué)習(xí)內(nèi)科和腫瘤內(nèi)科，并從約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得了博士學(xué)位，之后在美國FDA工作過兩年，主要做生物腫瘤產(chǎn)品的臨床評估和上市審批工作。

       2006年，Joshua H. Bilenker加入美國醫(yī)療投資公司Aisling，目前仍是該投資公司的合伙人。當(dāng)然，Aisling也是Loxo的早期投資人，除了Aisling之外，Loxo的投資人還包括OrbiMed、Array BioPharma Inc、New Enterprise Associates（NEA）等。創(chuàng)始人所占股份并不多，僅有4.5%。

       Loxo早期的業(yè)務(wù)主要是與Array BioPharma Inc進行聯(lián)合開發(fā)，該項合作始于2013年7月，并于2013年11月、2014年4月擴大了合作，主要是關(guān)于TRK抑制劑（即LOXO101），根據(jù)協(xié)議，Array將為Loxo提供化合物設(shè)計、開展和進行研究和臨床前測試服務(wù)。

       成立一年多，即2014年8月，Loxo就在納斯達克上市，上市募集了6900萬美元。

       在招股書中，Loxo寫道，隨著癌癥中的基因檢測變得更加常規(guī)，人們了解到，身體不同部位出現(xiàn)的癌癥可能共享相同類型的遺傳改變。腫瘤可以越來越多地根據(jù)其區(qū)別的遺傳改變進行鑒定和治療，而在過去，起源器官是最重要的。

       研究和臨床數(shù)據(jù)均表明，一些腫瘤雖然具有許多可識別的遺傳改變，但主要依賴于單一活化激酶的增殖和存活。這種依賴性，通常被稱為致癌基因成癮，使得這種腫瘤對針對相關(guān)改變的小分子抑制劑高度敏感。

       研究人員和臨床腫瘤學(xué)家現(xiàn)在經(jīng)常將遺傳評估納入臨床試驗和常規(guī)護理，希望能夠指導(dǎo)患者獲得有效治療癌癥的藥物。Loxo相信，對致癌基因成癮的日益關(guān)注將導(dǎo)致更有效的藥物開發(fā)以及在基因定義的患者群體中更強大的臨床反應(yīng)?；诖?，Loxo主要關(guān)注的是遺傳定義的患者群體藥物開發(fā)工作。

       Loxo招股書繼續(xù)寫道，其首席科學(xué)官曾帶領(lǐng)藥物化學(xué)團隊發(fā)現(xiàn)了厄洛替尼（特羅凱）和托法替尼（Xeljanz）兩種在美國獲得批準的腫瘤藥物，其代理首席醫(yī)療官幫助領(lǐng)導(dǎo)了carfilzomib（Kyprolis）和依魯替尼（Imbruvica）的開發(fā)，這兩種腫瘤藥物在美國獲得加速批準。因此，Loxo具有一定的技術(shù)優(yōu)勢。

       經(jīng)過幾年發(fā)展，Loxo公司在研管線不斷壯大，目前其主要管線有：

       ——LOXO-101，這是與拜耳公司合作開發(fā)并商業(yè)化的一種口服TRK抑制劑，最近獲得了FDA的批準。在獲得FDA初步批準時，Vitrakvi是第一種能夠在多種癌癥中起效的基因異常靶向藥物。

       ——LOXO-195，Loxo Oncology和拜耳公司也在研究后續(xù)TRK抑制劑LOXO-195對TRK抑制的耐藥性。該產(chǎn)品有望于2022年上市。

       ——LOXO-292，LOXO-292是一種口服RET抑制劑，目前已被FDA批準用于三種適應(yīng)癥的突破性治療，有望在2020年上市。LOXO-292靶向于轉(zhuǎn)染(RET)激酶期間重組的癌癥。RET融合和突變發(fā)生在多種腫瘤類型中，包括某些肺癌和甲狀腺癌以及其他癌癥。

       ——LOXO-305，是一種口服BTK抑制劑，目前處于Ⅰ/Ⅱ期。LOXO-305通過改變bruton酪氨酸激酶的方式影響癌癥進程，旨在解決目前可用的BTK抑制劑獲得的耐藥性。BTK是在眾多B細胞白血病和淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的一種有效的分子靶點。

       Loxo在研管線

       從研發(fā)費用看，Loxo公司2015、2016、2017及2018年前三季度總研發(fā)費用依次為2557萬美元、5828萬美元、1.4億美元、5690萬美元。2018年研發(fā)費用下降主要是因為占研發(fā)費用大頭的項目LOXO-101即Vitrakvi已經(jīng)批準上市，同時會按照50/50的形式與拜耳進行分攤。

       拜耳已支付4億美元，收購或不會影響合作

       2017年11月14日，Loxo與拜耳簽訂了協(xié)議，根據(jù)該協(xié)議，Loxo和拜耳將合作開發(fā)并商業(yè)化Larotrectinib和LOXO-195，這是公司為TRK融合癌患者提供高選擇性TRK抑制劑的特許經(jīng)營權(quán)。

       根據(jù)協(xié)議，Loxo已授予Bayer對Laotrectinib和LOXO-195的共同開發(fā)和商業(yè)化許可。自生效之日起，公司有資格獲得拜耳不可退還的4億美元現(xiàn)金支付。根據(jù)拜耳協(xié)議的條款，Loxo已經(jīng)于2017年11月收到2.5億美元，2018年3月收到剩余的1.5億美元。

       除了4億美元的前期現(xiàn)金支付外，Loxo還有資格獲得4.5億美元的里程碑付款，這些付款是在Laotrectinib獲得監(jiān)管部門批準和在某些主要市場的首次商業(yè)銷售活動付款；在LOXO-195獲得監(jiān)管部門批準和在某些主要市場的首次商業(yè)銷售活動開展之后，Loxo公司還將獲得2億美元里程碑付款。

       Loxo將領(lǐng)導(dǎo)以上產(chǎn)品在美國的開發(fā)和申報，拜耳負責(zé)美國以外市場。在全球范圍內(nèi)，Loxo將負責(zé)50％的開發(fā)成本，在美國，Loxo將和拜耳共同推廣產(chǎn)品，Loxo將負責(zé)50％的商業(yè)成本并獲得50％的利潤，達到某個美國凈銷售門檻后，拜耳將向其支付2500萬美元的里程碑付款。Loxo將有權(quán)選擇退出美國的聯(lián)合促銷活動，在這種情況下，其將獲得美國凈銷售額的30%。

       在拜耳負責(zé)商業(yè)化的美國以外地區(qū)，拜耳將向Loxo分階支付款項，包括兩位數(shù)的凈銷售額和銷售里程碑付款，總額為4.75億美元。

       此項協(xié)議還包括一項停滯條款，阻止拜耳收購Loxo投票權(quán)的百分之五或更多。

       關(guān)于雙方協(xié)議終止，條款為：協(xié)議將在該國家/地區(qū)適用于此類產(chǎn)品的特許權(quán)使用費期限屆滿時終止產(chǎn)品或國家/地區(qū)。任何一方可能因重大違約或破產(chǎn)而終止協(xié)議。此外，拜耳可在書面通知Loxo生效四周年后終止協(xié)議，或者如果Loxo收到美國FDA關(guān)于larotrectinib的“完整回復(fù)函”，或者如果Loxo不在2018年12月31日之前獲得larotrectinib的上市許可。

       所以通篇條款看下來，在不改變原協(xié)議的情況下，Loxo與拜耳的合作還將繼續(xù)。但不排除Loxo易主之后會與拜耳簽訂新的協(xié)議，決定權(quán)已經(jīng)在禮來公司手上。提前改約，將支付巨額資金。

       內(nèi)生加外延增長，禮來夯實管線漲業(yè)績

       禮來制藥創(chuàng)辦于1876年，在140多年的發(fā)展歷程中，禮來始終致力于提供創(chuàng)新的藥品和支持服務(wù)以滿足患者及市場的需求。包括在1923年率先推出全球第一款商用胰島素產(chǎn)品，以及在20世紀40年代最早開發(fā)大規(guī)模生產(chǎn)青霉素G的方法。

       禮來制藥與中國淵源頗深，早在上世紀上半頁，禮來制藥就在上海設(shè)立了第一個海外辦事處，并于1993年再次進入中國市場。“根植中國，造福患者”，中國市場已成為禮來制藥最為重要、增長最快的市場之一。

       禮來制藥豐富的藥物組合涵蓋腫瘤、免疫、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、疼痛等領(lǐng)域，明星產(chǎn)品包括重組賴脯胰島素、他達拉非、培美曲塞、特立帕肽等，這些產(chǎn)品單品年銷售收入達到或超過20億美元，是名副其實的“重磅炸 彈”，并不斷開發(fā)出新藥以滿足未被滿足的需求。

       由于新上市產(chǎn)品的絕佳表現(xiàn)，禮來制藥的營收和盈利增長強勁，已經(jīng)連續(xù)近10年保持增長。2017財年，禮來制藥實現(xiàn)收入228.71億美元，增長8%。2018年前三季度，禮來已實現(xiàn)營收181.18億美元。

       2018年12月19日，禮來首席執(zhí)行官David A. Ricks在剛剛舉行2019年指引和投資者見面會上表示：“在過去的五年里，禮來成功推出了10種新藥，加強了我們的管線，并通過我們自己的實驗室和外部合作伙伴提供的新候選藥物，重塑了公司為了提高工作效率，并為我們的實驗室吸引了世界一流的科學(xué)人才。我們過去幾年的行動使禮來公司為我們的關(guān)鍵利益相關(guān)者提供了重要的價值。最重要的是，他們使患者受益，其中許多人的生活更好，因為新的禮來藥品。“

       禮來首席科學(xué)官兼總裁Daniel Skovronsky博士強調(diào)了該公司在研發(fā)方面最近取得的進展，包括：

        該公司正在重塑其藥物發(fā)現(xiàn)引擎，其雙重目標是減少藥物發(fā)現(xiàn)引擎從目標識別到臨床測試的時間大約為三年，同時也在增加利用外部衍生創(chuàng)新來獲取新的目標、方式和方法發(fā)現(xiàn)工具。

        禮來公司顯著提高了開發(fā)活動的速度，并減少了開發(fā)活動從第一次人體劑量的潛在新藥到商業(yè)發(fā)布的平均時間，縮減時間超過兩年。

        禮來公司的第3階段分子的成功率穩(wěn)步提高，臨床管道由于更加重視目標驗證、患者人群、分子優(yōu)化等工作，獲得了更強大的第2階段數(shù)據(jù)和更好的第3階段設(shè)計。

       未來禮來還將在腫瘤、疼痛、神經(jīng)退行性疾病、免疫、糖尿病等領(lǐng)域強化在研管線，該公司的目標是在未來10年內(nèi)推出20種新藥。

       禮來未來十年有望上市的新藥

       禮來業(yè)績預(yù)告指出，預(yù)計2019年收入在253億美元至258億美元之間，調(diào)整后每股收益為5.90美元至6美元，超過250億美元的銷售額和分析師預(yù)期的5.80美元每股收益。但當(dāng)然，這并不包括Loxo，也沒有考慮到它去年剝離的Elanco Animal Health的股份。禮來公司表示，它將在2月13日發(fā)布2018年盈利時更新其財務(wù)指引。

       回到本次收購，禮來腫瘤學(xué)總裁Anne White表示:“禮來致力于開發(fā)創(chuàng)新、突破性的藥物，這些藥物將為癌癥患者帶來有意義的改變，幫助他們活得更長久、更健康。收購Loxo Oncology可以將我們的投資組合擴大到精準藥物和針對由特定基因異常引起的癌癥領(lǐng)域中。在這些人群中靶向腫瘤依賴性的能力將是禮來腫瘤學(xué)戰(zhàn)略的關(guān)鍵部分。”

       未雨綢繆，內(nèi)生加外延增長，禮來不僅夯實了業(yè)務(wù)管線，也為業(yè)績持續(xù)增長打好了基礎(chǔ)。

       整合是行業(yè)永恒主題，買買買不缺目標

       最近，醫(yī)藥行業(yè)并購整合交易頗多：百時美施貴寶（BMS）宣布將以現(xiàn)金和股票作價合計740億美元收購新基制藥（Celgene），這兩家全球領(lǐng)先抗癌藥制造商的合并，拉開了2019年生物制藥企業(yè)并購的大幕，成為有史以來規(guī)模的藥企并購案之一。

       禮來也是并購整合的?？?，在本次交易之前，其就在2018年5月以16億美元收購了總部位于加利福尼亞的ARMO BioScience，該公司免疫治療藥物pegilodecakin主要用于胰 腺癌的后期臨床治療，該藥還處于肺癌和腎細胞癌、黑色素瘤和其他實體瘤的早期臨床試驗中。

       就醫(yī)藥生物領(lǐng)域而言，ARMO BioScience同樣為早期項目，其成立于2013年，2018年1月才上市，禮來的收購價較IPO價格溢價兩倍。該筆交易僅僅四天后，禮來公司又宣布了另一項腫瘤藥物收購計劃，該公司計劃以高達5.75億美元的價格從總部位于蒙特利爾的AurKa Pharma Inc手中收購化合物AK-01，而該化合物正是禮來于2016年出售的。

       并購整合是醫(yī)藥生物領(lǐng)域永恒的主題，究其原因，無外乎以下幾點：主打產(chǎn)品面臨專利懸崖，收購以補充管線；或者業(yè)績增長受困，收購能夠快速做大經(jīng)營規(guī)模，滿足投資者對增長的預(yù)期。

       后一種理由可能更為重要，因為醫(yī)藥生物領(lǐng)域本身是一個成長很慢的行業(yè)，加之受到政策、監(jiān)管、支付等各種因素影響，要想保持持續(xù)增長十分困難，更別說是互聯(lián)網(wǎng)領(lǐng)域那樣的指數(shù)級增長。而在上市之后，很容易被投資情緒裹挾，進行收并購活動以維護業(yè)績。換句話說，華爾街改變了醫(yī)藥生物行業(yè)的經(jīng)營模式。

       當(dāng)然，生物醫(yī)藥的快速發(fā)展也為行業(yè)并購整合帶來了更多標的，尤其是一些小公司，靠著核心人物的能力做出拳頭產(chǎn)品，再出售給大型公司進行商業(yè)化，在大公司待幾年之后再出來進行新的項目，似乎已經(jīng)成了一種正向循環(huán)的“產(chǎn)業(yè)分工”。

       藥物開發(fā)尤其是創(chuàng)新藥開發(fā)一條重要的原則是以患者需求為核心，滿足臨床上未被滿足的需求，只要堅守這個邏輯，不僅能造?；颊撸嬉矔S之滾滾而來。