2018年FDA批準了史無前例的59個新分子藥物，但主要生物技術(shù)指數(shù)如IBB、XBI均下滑10%左右。技術(shù)創(chuàng)新和市場回報二者的博弈會帶來一個怎樣的2019年呢？
1. 宏觀環(huán)境
技術(shù)上，現(xiàn)在早期靶點發(fā)現(xiàn)、確證水平、和通量都有較大提高，尤其是CRISPR篩選的普及令新型靶點發(fā)現(xiàn)迅速規(guī)模化，這至少暫時會提供足夠的新項目。監(jiān)管方面新的FDA非常努力，對于高度未滿足醫(yī)療需求在程度上接受早期證據(jù)作為上市依據(jù)。支付部門對缺少標準療法的?？萍膊「鼮閷捜?，加速市場碎片化。市場對me-too藥物容忍進一步下降，PD-1可能成為最后一個有6個新藥上市的機理。這些因素都將令2019年新藥產(chǎn)出保持在較高水平，但達到2018年的59個困難重重。
2. 愛恨交織的IO
2018年是IO回顧理性的一年，多個新機理IO藥物進入臨床、早期數(shù)據(jù)強差人意。細胞療法還是在CD19、BCMA這兩畝六分地做各種花樣動作，實體瘤應(yīng)答率很低。2019年業(yè)界會更加理性審查IO作為一個主要方向是否治療窗口確實優(yōu)于靶向療法。PD-1越來越像一個極端個例，IO與靶向療法的聯(lián)姻雙特異抗體可能是一個理想的甜蜜點。如果實體瘤雙特異抗體也**太大，那么資本會從IO向其它方向轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境免疫以外的機理會逐漸進入大家視線，表觀遺傳機理可能會受到更多關(guān)注。過去幾年上市的幾大類抗癌新藥如PD-1、PARP、CDK4/6藥物耐藥人群和耐藥機理逐漸明晰，開發(fā)后續(xù)藥物因為評價系統(tǒng)更為完善是抗癌領(lǐng)域的低懸果實。
3. 重磅藥物模式從未離去
明年百鍵粉狀蛋白抗體aducanumab的ENGAGE 和EMERGE試驗將公布數(shù)據(jù)，除非出現(xiàn)奇跡這將是2019失敗臨床，粉狀蛋白假說將基本壽終正寢。但AD作為主要未滿足醫(yī)療需求會繼續(xù)吸引冒險者，未來幾年Tau將成為AD領(lǐng)域最熱門的靶點。SAGE的產(chǎn)后抑郁藥物brexanolone將在三月前批準，重癥抑郁藥物Sage-217三期也成功可能較大。處方藥濫用危機依然深重，F(xiàn)DA會繼續(xù)強力鼓勵非阿 片止痛藥的研發(fā)。加上其它中樞疾病的沉重負擔(dān)，制藥業(yè)可能會緩慢增加CNS藥物投資力度。NASH藥物Intercept FXR激動劑Ocaliva的REGENERATE試驗有較大可能成功。Ocaliva的上市將為NASH打一針強心劑、很多代謝靶點會重獲新生作為NASH藥物開發(fā)，NASH或許成為新的糖尿病。重磅模式的死亡可能被過度夸大了。
4. 核酸藥物面對現(xiàn)實
基因療法、RNAi、ASO藥物會有更多陽性數(shù)據(jù)，最受關(guān)注的MDCO的 PCSK9藥物ALN-PCSsc將會達到試驗終點。但mRNA今年會預(yù)到路障，或許是遞送系統(tǒng)**、或許翻譯效率過低。體內(nèi)基因編輯療法ZFN、CRISPR會有一些早期數(shù)據(jù)，因為技術(shù)的顛覆性也不可避免會預(yù)到各種麻煩，去年第一個ZFN編輯療法數(shù)據(jù)不盡人意。miRNA隨著Mir34則需要一段時間重整旗鼓。這些技術(shù)雖然難度極高、但生物不確定很低，與AD等藥物比總的來說還是風(fēng)險較低的選擇。但因為人群較小、價格受到支付能力飽和的限制市場回報未必都令投資者滿意，至少早期是這樣。這些藥物也受到小分子藥物的威脅，如SMA、ATTR、鐮刀貧血癥這些核酸藥物的主攻適應(yīng)癥都有小分子藥物在臨床研究。如果傳統(tǒng)藥物顯示類似療效核酸藥物則立刻處于競爭劣勢。2019年核酸藥物會繼續(xù)受到支持、但價格和小分子雙重威脅可能會令熱度有所下降。
5. 小分子藥物走出舒適區(qū)
小分子領(lǐng)域PROTAC藥物 ARV-110、ARV-471今年將開始一期臨床，這個細胞內(nèi)版本的雙特異抗體類似技術(shù)是否足夠安全有效即將產(chǎn)生一些早期臨床數(shù)據(jù)。小分子調(diào)控RNA功能和化學(xué)修飾也是現(xiàn)在一個熱門方向，但今年不會有進入臨床的項目。傳統(tǒng)小分子藥物中福泰的CF三藥組合、幾個準備挑戰(zhàn)現(xiàn)在自身免疫重磅藥物的JAK家族抑制劑最受關(guān)注。
6. 并購動力十足
2018年生物技術(shù)股遭受嚴重打擊，股價普遍下跌令收購成為補充產(chǎn)品線的有效途徑。新靶點發(fā)現(xiàn)技術(shù)的普及和支付部門對價值的要求令早期項目高度多元化，加上市場對新機理藥物的青睞也為收購者提供了動力和選擇。剛剛中了彩票的Amarin、幾個開發(fā)基因療法和RNA藥物的中型企業(yè)如BMRN將成為熱門收購對象。晚期產(chǎn)品線乏力的大藥廠合并也不是沒有可能，施貴寶、安進都有可能參與，輝瑞也多年沒消費了。
7. 小結(jié)
2019生物制藥既不會象新藥上市創(chuàng)紀錄顯示的那么樂觀，也不會象投資回報率持續(xù)下跌顯示的那么悲觀。最重要趨勢是早期技術(shù)、項目的多元化增加意外發(fā)現(xiàn)顛覆性療法的機會，支付部門對價值的嚴格要求會驅(qū)逐濫竽充數(shù)的南郭先生和不求有功、但求無過的雞肋藥物。人口在老齡化，技術(shù)在高速進步，制藥仍然是個朝陽產(chǎn)業(yè)。
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