肝癌在全球的發(fā)病率位居男性癌癥第五位、女性癌癥第七位，約占所有癌癥患者的7%，是所有癌癥死亡中的第三大致死原因。肝細(xì)胞癌（HCC）在肝葉的干細(xì)胞發(fā)生，最為常見(jiàn)，占原發(fā)性肝癌的85%-90%。

       統(tǒng)計(jì)資料顯示，肝癌每年全球發(fā)病人數(shù)約84萬(wàn)，死亡人數(shù)超過(guò)78萬(wàn)。中國(guó)最新的肝癌數(shù)據(jù)顯示，發(fā)病人數(shù)46.6萬(wàn)，死亡人數(shù)42.2萬(wàn)。在近日召開(kāi)的2018CSCO東方腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)論壇上，中國(guó)肝癌治療領(lǐng)域的權(quán)威專(zhuān)家、解放軍八一醫(yī)院秦叔逵教授指出，這意味著，無(wú)論是發(fā)病率還是死亡率，中國(guó)患者人數(shù)超過(guò)了全球的一半以上。

       中國(guó)肝癌高發(fā)于東南及沿海地區(qū)，常見(jiàn)致病因素包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、黃曲霉素、飲水污染、酒精、肝硬化、性激素、亞硝胺類(lèi)物質(zhì)、微量元素等都與肝癌發(fā)病相關(guān)，其中約有10%-25%的慢性乙肝患者最終可轉(zhuǎn)化為肝硬化或原發(fā)性肝癌；約有15%-30%的慢性丙肝患者會(huì)發(fā)展為肝硬化，增加罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)；HBV感染后發(fā)展至肝細(xì)胞癌的平均時(shí)間為20~40年，HCV感染后發(fā)展至肝細(xì)胞癌的平均時(shí)間為20年左右。

       肝癌早期并沒(méi)有什么特異性癥狀，大多數(shù)人沒(méi)有任何的表現(xiàn)，只有少數(shù)的會(huì)出現(xiàn)右上腹的不適以及腹脹，食欲不振等癥狀。隨著病情的進(jìn)展，中晚期肝癌患者可能出現(xiàn)肝 臟，脾 臟腫大；腹部腫脹，疼痛，有腹部積水及出現(xiàn)黃疸等。

       常規(guī)的肝癌臨床治療手段包括手術(shù)（肝癌切除和肝移植）、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、局部消融治療（包括射頻、微波、冷凍、無(wú)水酒精注射等）、放射治療、系統(tǒng)的化療和分子靶向治療以及最近幾年興起的免疫腫瘤治療（尚未在中國(guó)大陸獲批）。

       秦叔逵教授告訴醫(yī)藥魔方記者，中國(guó)肝癌患者當(dāng)前診療條件下的5年生存率只有12.5%左右。與歐美國(guó)家相比，中國(guó)肝癌無(wú)論在發(fā)病的原因、流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)還是在治療策略方面都明顯不同，肝癌是中國(guó)特色的癌癥，用專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)說(shuō)就是具有“高度異質(zhì)性”。

       1、免疫治療為肝癌患者帶來(lái)更多選擇

       免疫腫瘤治療（I-O）是目前腫瘤免疫治療的前沿和熱點(diǎn)，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑和共刺激激動(dòng)劑。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前國(guó)際上腫瘤免疫治療的主要研究方向，國(guó)外已有藥物上市的PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4單克隆抗體均屬于此類(lèi)。這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑的成功開(kāi)發(fā)豐富了腫瘤臨床治療手段，為患者帶來(lái)更多治療選擇。

       2017年9月，百時(shí)美施貴寶的PD-1抑制劑“納武利尤單抗”通過(guò)快速通道，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于之前接受過(guò)索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者。

       今年6月15日，納武利尤單抗以肺癌二線治療適應(yīng)癥在中國(guó)率先獲批上市，開(kāi)啟了中國(guó)免疫治療時(shí)代。對(duì)于中國(guó)的另一高發(fā)癌癥——肝癌，納武利尤單抗等免疫腫瘤治療藥物能否快馬加鞭，早日造福中國(guó)肝癌患者？

       秦叔逵教授對(duì)此回應(yīng)，免疫療法毋庸置疑將成為肝癌治療的主流趨勢(shì)。特別是從納武利尤單抗的CheckMate 040的里程碑結(jié)果公布開(kāi)始，短短3年多的時(shí)間，在晚期肝癌的藥物治療發(fā)展上，超過(guò)了過(guò)去30年的總和，進(jìn)步非常巨大。

       2、CheckMate 040叩開(kāi)晚期肝癌免疫治療大門(mén)

       2017年9月，美國(guó)FDA基于CheckMate 040試驗(yàn)數(shù)據(jù)批準(zhǔn)納武利尤單抗注射液用于二線治療肝細(xì)胞癌患者。今年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）發(fā)布的肝細(xì)胞癌（HCC）的診斷、治療和隨訪指南中，納武利尤單抗已成為唯一被推薦用于HCC一線治療的PD-1抑制劑。

       “從2015年ASCO會(huì)議報(bào)告到現(xiàn)在，幾乎每一個(gè)大會(huì)，歐洲的、亞洲的、中國(guó)的臨床大會(huì)，都會(huì)談到該項(xiàng)研究相關(guān)的情況，因?yàn)樗歉伟╊I(lǐng)域免疫腫瘤治療的典范。”秦叔逵教授堅(jiān)信，“由于CheckMate 040依舊在不斷地隨訪和觀察受試患者的長(zhǎng)期生存情況，因此這個(gè)研究可謂經(jīng)久不息。”

       今年9月的CSCO大會(huì)上，中國(guó)專(zhuān)家對(duì)CheckMate 040亞洲隊(duì)列數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行了口頭報(bào)告。數(shù)據(jù)顯示：試驗(yàn)納入了85例亞洲患者，其中中國(guó)患者占亞洲人群的53%。亞洲人群有更高的肝外轉(zhuǎn)移、更多的乙肝感染、且接受了更多的/既往治療。但接受納武利尤單抗注射液治療后，中位總生存期為14.9月（乙肝感染14.8月，丙肝感染14.8月）；24月的生存率為34.5%（乙肝感染34%），療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定的患者中位總生存期達(dá)17.5月?？傮w而言，接受過(guò)索拉非尼治療的亞洲人群和ITT人群的治療反應(yīng)和生存率是相當(dāng)?shù)模?/3亞洲患者生存超過(guò)2年。

       “這項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究，叩開(kāi)了晚期肝癌免疫治療的大門(mén)。亞洲數(shù)據(jù)也說(shuō)明我們的患者長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)和全球患者無(wú)差別，療效顯著持續(xù)，總生存獲益趨勢(shì)向好，安全性可控。免疫腫瘤治療藥物應(yīng)用于中國(guó)肝癌患者指日可待。”秦叔逵教授稱(chēng)。

       3、中外治療有差異 二線推薦無(wú)爭(zhēng)議

       雖然腫瘤免疫治療藥物已在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)被批準(zhǔn)用于治療肝癌，不過(guò)尚未在中國(guó)大陸獲批肝癌適應(yīng)癥。作為CSCO原發(fā)性肝癌診療指南的編委，鑒于CheckMate 040試驗(yàn)數(shù)據(jù)中國(guó)患者的臨床數(shù)據(jù)，秦叔逵教授表示，CSCO指南已經(jīng)將I-O治療推薦為原發(fā)性肝癌診療的二線用藥，毫無(wú)爭(zhēng)議。

       當(dāng)記者問(wèn)及何時(shí)會(huì)將I-O治療推薦為原發(fā)性肝癌診療的一線用藥時(shí)，秦叔逵教授則表示，“作為研究者，我們十分重視肝癌的高異質(zhì)性。鑒于國(guó)情、社情、人種和疾病的高度異質(zhì)性等多方面的考慮，我認(rèn)為中國(guó)肝癌的診斷治療，不能完全的照搬國(guó)外。倘若將I-O治療推薦為原發(fā)性肝癌診療的一線用藥，還需要更多中國(guó)患者與肝癌相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)做支撐。”

       4、堅(jiān)定看好肝癌免疫治療前景

       眾所周知，肺癌的治療方案目前已經(jīng)比較成熟，從化療、分子靶向到免疫治療，通過(guò)分子分型來(lái)指導(dǎo)患者用藥，基本達(dá)到了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的階段。

       然而肝癌分子發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，沒(méi)有確切的治療靶點(diǎn)，導(dǎo)致了除抗血管生成之外的很多肝癌靶向藥物開(kāi)發(fā)都遭遇失敗。索拉非尼之后，肝癌的靶向藥物開(kāi)發(fā)多年沒(méi)有進(jìn)展，近年獲批的瑞戈非尼、侖伐替尼也同樣是抗血管生成的機(jī)制。

       “肝癌到今天沒(méi)有目前分子分型，到現(xiàn)在為止，找不到一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因。”秦叔逵教授略有所思，“從肝癌既往的5年生存率來(lái)看，過(guò)去治療的有效率太低了。但是這幾年，我們從系統(tǒng)化療到分子靶向治療再到免疫治療，從各種不同階段的組合，到各種治療手段聯(lián)合的方式，使得肝癌治療有了很大的進(jìn)步。”

       “尤其是腫瘤免疫療法聯(lián)合其他療法已經(jīng)成為了主流，”他進(jìn)一步闡釋?zhuān)?ldquo;到2018年為止，全球有2250項(xiàng)PD-1抑制劑的研究。PD-L1抑制劑的研究在一些循證醫(yī)學(xué)著名的網(wǎng)站上進(jìn)行注冊(cè)，其中1716項(xiàng)是聯(lián)合治療，所有我們想到的研究都已經(jīng)開(kāi)展了。”

       采訪的最后，秦叔逵教授表示：“隨著科學(xué)的發(fā)展，肝癌未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)是免疫腫瘤治療聯(lián)合大分子靶向藥物、小分子靶向藥物，也可以聯(lián)合不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，還有包括和化療、放療的聯(lián)合和手術(shù)的聯(lián)合等等，以達(dá)到良好的治療效果，實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)患者壽命，提高患者生活質(zhì)量。”