12月17日，國內(nèi)PD-1市場打破OK藥雙雄格局，闖入新賽手：首個(gè)國產(chǎn)PD-1藥物特瑞普利單抗注射液獲準(zhǔn)上市。這款由君實(shí)生物開發(fā)的用于治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的PD-1藥物，其第一個(gè)適應(yīng)癥與默沙東的K藥在中國獲批的首個(gè)適應(yīng)癥相同。

       針對(duì)業(yè)界最關(guān)注的定價(jià)問題，君實(shí)回應(yīng)稱，“價(jià)格正在商議，會(huì)很有競爭力”。據(jù)悉，其零售價(jià)或在6000元左右。若是如此，K藥估計(jì)會(huì)驚呆！K藥零售價(jià)100mg/17918元，低收入患者采用“3+3”模式自付9個(gè)療程覆蓋全年，以50kg體重上下區(qū)分，實(shí)際年治療費(fèi)用分別為32萬元/16萬元，僅為美國的27%，但君實(shí)的價(jià)格會(huì)更“親民”。

       定價(jià)策略，誰主沉浮？

       有獨(dú)立信息源透露，恒瑞的卡瑞利珠單抗近期上市。若把視線往前推，國內(nèi)PD-1第一梯隊(duì)的四家公司均提交了上市申請(qǐng)。除君實(shí)外，信達(dá)、恒瑞、百濟(jì)神州申請(qǐng)的適應(yīng)癥均為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，雖與OK藥在國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥暫無重疊，但準(zhǔn)賽手們競爭已然形成。

       此外，黑色瘤只是K藥較小的一個(gè)適應(yīng)癥，國內(nèi)患者較少，其已提交肺癌適應(yīng)癥的申請(qǐng)，OK藥即將同屏開跑。國內(nèi)PD-1賽道的畫面不難預(yù)測(cè)，“不分東西，沒有你我，賽手們渾身都憋著勁。”

       隨著PD-1陸續(xù)上市，價(jià)格自然就是焦點(diǎn)。

       從OK藥的定價(jià)策略來看，PD-1高價(jià)策略已是末路，它們選擇以幾乎全球價(jià)進(jìn)入中國市場，考慮到贈(zèng)藥政策，實(shí)際價(jià)格更低。若君實(shí)的定價(jià)在稍后的發(fā)布會(huì)上被證實(shí)，對(duì)國內(nèi)PD-1產(chǎn)品必然產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，低于它或沒利潤，高于它則沒市場，這不就是“老干媽式”的極限定價(jià)策略嗎？

       首當(dāng)其沖的是K藥，據(jù)其本土商業(yè)總代理上海醫(yī)藥最新財(cái)報(bào)顯示，OK藥在國內(nèi)分銷收入分別為1.9億元和1.5億元。CSCO黑色素瘤專委會(huì)主任委員、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授在2018 CSCO腫瘤免疫治療年會(huì)上表示，“黑色素瘤是國內(nèi)最早使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的病種，也是目前唯一能拿出PD-1四年隨訪結(jié)果的腫瘤。”他指出，與西方人群不同，在我國肢端和黏膜黑色瘤是主要亞型，亞洲患者從國際突破性進(jìn)展中獲益有限，未來尋找符合亞洲特點(diǎn)的治療方案尤為關(guān)鍵。

       從這一點(diǎn)來講，君實(shí)除了在價(jià)格上直逼K藥外，臨床上誰更符合亞洲特點(diǎn)的治療方案預(yù)計(jì)也得一爭高下。黑色素瘤雖是小癌種，若真是如此赤裸裸的價(jià)格戰(zhàn)，除驚了K藥，接下來陸續(xù)上市的PD-1也會(huì)不好過。從國內(nèi)申報(bào)審批進(jìn)度上看，信迪利單抗在12月13日剛完成審評(píng)，進(jìn)入行政審批階段；恒瑞的卡瑞利珠單抗也即將上市，百濟(jì)神州略晚。不過百濟(jì)神州的優(yōu)勢(shì)在海外，在美申報(bào)和獲批上市的時(shí)間或早于另外3家，單從臨床數(shù)據(jù)看，恐難分高低，PD-1的價(jià)格會(huì)不會(huì)淪為“白菜價(jià)”，大大的問號(hào)且看君實(shí)怎么開頭？

       然而，定價(jià)不能單純比較數(shù)字，這涉及到調(diào)研患者支付能力、分析醫(yī)保趨勢(shì)及競品策略、渠道等要素，最終價(jià)格背后考驗(yàn)的是企業(yè)商業(yè)化能力，即價(jià)值戰(zhàn)。

       OK藥臨床數(shù)據(jù)PK

       雖說君實(shí)挑起了國內(nèi)黑色素瘤領(lǐng)域PD-1賽道的戰(zhàn)火，但從國內(nèi)受理PD-1申報(bào)的適應(yīng)癥來看，肺癌才是真正的主戰(zhàn)場。畢竟，肺癌是我國目前發(fā)病率和死亡率均排名第一的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總體比例的80%至85%。約70%的NSCLC患者在診斷時(shí)已處在不適于手術(shù)切除的局部晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，這條賽道更擁擠。

       國內(nèi)僅有施貴寶的O藥獲批上市，用于二線治療NSCLC。但看看身后，O藥“涼涼”了，K藥正在審批中；信達(dá)、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州等國產(chǎn)PD-1也在積極推進(jìn)。而經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的5款免疫療法PD-1/PD-L1抑制劑，都可用于治療NSCLC，尤其是晚期NSCLC。羅氏的T藥、默克/輝瑞的B藥及阿斯利康的I藥均在國內(nèi)申報(bào)肺癌的適應(yīng)癥，個(gè)個(gè)撇著勁兒。

       中大腫瘤防治中心教授張力表示，“2018年ASCO大會(huì)上，肺鱗癌的研究進(jìn)展是熱點(diǎn)話題，其中最引人注目的就是KEYNOTE-407研究。這個(gè)研究針對(duì)的是肺鱗癌患者，給予單純化療對(duì)比化療聯(lián)合PD-1免疫治療，研究表明，該治療可顯著延長肺鱗癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期，提示化療聯(lián)合PD-1免疫治療可能成為肺鱗癌一線治療的新手段。”

       今年ASCO、CSCO大會(huì)上，肺癌的免疫療法是最熱門的領(lǐng)域。

       K藥最新公布的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，K藥比化療可顯著改善患者生存期。不過，這一客觀的臨床效果只在PD-L1較高表達(dá)水平的患者中才能起效。對(duì)PD-L1表達(dá)不高的患者來說，單獨(dú)使用PD-1抑制劑并沒帶來可觀的生存期延長。

       O藥也不甘示弱，其CheckMate 227臨床試驗(yàn)顯示：無論患者PD-L1表達(dá)如何，其聯(lián)合化療和其他免疫治療都能提高患者的無疾病進(jìn)展生存期。與單獨(dú)化療相比，聯(lián)合化療可有效提高TMB較高的PD-L1陰性患者的療效，甚至能使三分之一的晚期NSCLC患者達(dá)到一年內(nèi)無疾病進(jìn)展。而聯(lián)合ipilimumab更是能將患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)減半。美中不足的是，即使這樣，PD-L1陰性同時(shí)含有較低TMB水平的患者仍沒辦法從中受益。

       在2018年ASCO大會(huì)上，T藥也發(fā)布Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)：其聯(lián)合化療可顯著改善鱗狀NSCLC患者的無進(jìn)展生存期，甚至可將一年無進(jìn)展生存期率翻倍。最主要的是，無論患者PD-L1表達(dá)如何都能達(dá)到效果；此外，阿斯利康前不久也公布了I藥與tremelimumab組合開展的Mystic三期臨床中期分析結(jié)果。遺憾的是，組合結(jié)果并未改善PFS。試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)是OS，數(shù)據(jù)明年才能出來。

       從最新臨床進(jìn)展看，在肺癌領(lǐng)域，OK藥最有可能率先面對(duì)面競爭。

       肺癌領(lǐng)域爭C位

       對(duì)O藥來說，K藥來勢(shì)洶洶。有消息稱，O藥贈(zèng)藥政策或?yàn)?ldquo;買5送7”，比K藥贈(zèng)藥政策力度更多些，但其贈(zèng)藥或醫(yī)保政策至今尚未對(duì)外公布，而K藥已搶先公布慈善贈(zèng)藥方案，并已進(jìn)入深圳城市級(jí)醫(yī)保目錄。

       實(shí)際上，同類產(chǎn)品競技，國外上市多年的OK藥已演繹多年。目前全球PD-1市場已超過100億美元，國內(nèi)市場剛剛起步，雖說龐大的臨床需求容得下更多優(yōu)秀的PD-1產(chǎn)品做大，但以肺癌為例，OK藥注定再起風(fēng)云。

       目前，O藥官方建議零售價(jià)為100mg/9260元和40mg/4591元，在國內(nèi)獲批的首個(gè)適應(yīng)癥為二線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌，也是施貴寶在華最核心的PD-1產(chǎn)品，一旦K藥肺癌一線治療適應(yīng)癥獲批必將加劇競爭。由于更早進(jìn)入腫瘤市場，O藥在臨床獲批進(jìn)程一直優(yōu)于K藥，并在2015年拿下NSCLC二線用藥，領(lǐng)先K藥半年，但轉(zhuǎn)折發(fā)生在O藥此后的大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)方案checkmate-026結(jié)果和標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比并沒有明顯的優(yōu)勢(shì)。K藥則選取的是PD-L1強(qiáng)陽性的NSCLC患者，最終憑三期臨床試驗(yàn)keynote-024率先拿下NSCLC的一線用藥。

       張力稱，“在沒有區(qū)分PD-L1表達(dá)情況下，K藥聯(lián)合化療無論在無進(jìn)展生存期、總體生存期或緩解率都取得明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。比如KEYNOTE-047免疫研究打破了肺鱗癌治療僵局。”對(duì)NSCLC最后一個(gè)適應(yīng)癥：鱗癌，K藥用臨床表現(xiàn)搶眼。目前，K藥已完成NSCLC一線人群的全面覆蓋。

       雖然今年O藥和羅氏、阿斯利康的PD-L1單抗在NSCLC臨床試驗(yàn)取得不錯(cuò)結(jié)果，不過在國內(nèi)肺癌領(lǐng)域K藥將率先力挑O藥。根據(jù)施貴寶及默沙東發(fā)布的今年2季度報(bào)顯示，OK藥銷售額分別為16.27億美金、16.67億美金，K藥以微弱優(yōu)勢(shì)實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，若其肺癌適應(yīng)癥在國內(nèi)獲批，O藥的壓迫感將增強(qiáng)。

       專家表示，“免疫治療2.0時(shí)代需要思考的是，擴(kuò)大適應(yīng)癥和優(yōu)化病人篩選。當(dāng)前肺癌一線治療有四類方案：一是有基因突變的，應(yīng)首選靶向治療；二是PDL-1高表達(dá)的，可采用免疫療法PD-1；三是非鱗癌患者則應(yīng)采用PD-1聯(lián)合化療（培美曲塞、順鉑）或是化療（紫杉醇、卡鉑、貝伐珠單抗）；四是鱗癌患者可采用雙藥化療。”