1. 前言

       雖然2018還有3個星期、但掐指一算今年大事基本都已發(fā)生，今天就回顧一下這個不平凡的年頭。目前為止FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了55個新分子藥物，打破了PDUFA制度實行第一年1996年的53個新藥記錄、遠(yuǎn)高于歷史平均值。這個業(yè)績也強化了過去10年新分子藥物數(shù)量總體上升的大趨勢，顯示整個系統(tǒng)效率有了根本性的提高。同樣創(chuàng)紀(jì)錄的是資本進(jìn)入生物技術(shù)的力度，目前為止今年已有300多個健康領(lǐng)域IPO/增發(fā)，融資總值超過400億美元。其中生物技術(shù)IPO 70家、總?cè)谫Y82億美元，ALLO和MRNA先后以融資3.2億、和6.1億美元兩破記錄。以PD-1為核心的抗腫瘤藥物、GLP為代表的糖尿病藥物、和多個罕見病新藥進(jìn)展激動人心，令幾個頑疾節(jié)節(jié)敗退。新技術(shù)百花齊放，業(yè)界產(chǎn)品、技術(shù)流動順暢。FDA精誠協(xié)作、新藥定價相對自由，從多個角度看2018年都是制藥史上重要的一年。

       2. 創(chuàng)紀(jì)錄的豐收年

       今年最突出的事件無疑是FDA批準(zhǔn)了創(chuàng)紀(jì)錄數(shù)量的NCE，包括高度創(chuàng)新的首款基因療法Luxturna和首款RNAi藥物也是首款hATTR神經(jīng)損傷療法 Onpattro。這兩類幾十年一遇的未來藥物同一年到來非同尋常。今年FDA也批準(zhǔn)了第一個按泛組織藥物開發(fā)的TRK抑制劑Vitrakvi、EMA則批準(zhǔn)了首款納米抗體也是首款aTTP藥物Cablivi。來自大 麻的Epidiolex今年成功上市，而競爭激烈的三個CGRP抗體幾乎同時撞線、偏頭痛患者有了預(yù)防藥物。除了新藥開發(fā)技術(shù)日益成熟外，疾病治療的精準(zhǔn)化、靶點為中心的發(fā)現(xiàn)模式的普及、和藥監(jiān)部門的友好態(tài)度和高效率也是新藥數(shù)量增加的驅(qū)動力。

       3. 頑疾顯露敗相

       以PD-1率領(lǐng)的抗癌大軍繼續(xù)收復(fù)失地。KN042、KN407等試驗的成功令Keytruda徹底獲得了四期肺癌一線治療這個最主要市場的控制權(quán)。雖然羅氏的ABCP組合也獲得批準(zhǔn)，但難以撼動PD-L1高表達(dá)患者使用單方K藥、低表達(dá)使用K藥加化療的新標(biāo)準(zhǔn)療法。Imfinzi因PACIFIC試驗的成功占領(lǐng)三期肺癌，但與CLTA4抗體組合在四期肺癌的Mystic徹底失敗。施貴寶的類似組合也前景不妙，根據(jù)TMB分層的陽性結(jié)果不知是否能被藥監(jiān)和支付部門認(rèn)同。Tecentriq在一線SCLC與化療組合降低30%死亡風(fēng)險、在晚期三陰性乳腺癌（TNBC）作為一線藥物也顯著降低進(jìn)展和死亡風(fēng)險，成為20多年來第一個延長這兩類患者壽命的新機理藥物。輝瑞和德國默克的Bavencio/VEGF抑制劑Inlyta組合在一線腎癌三期臨床中擊敗老牌標(biāo)準(zhǔn)療法Sutent，顯著延長PFS。血液腫瘤的老大難AML經(jīng)歷幾十年沒有新藥窘境后過去兩年迎來了8種新藥，包括針對腫瘤代謝的IDH抑制劑這樣高度創(chuàng)新藥物。

       另一個主要疾病進(jìn)展是以GLP為核心的糖尿病、減肥藥物。這類藥物不僅降糖、減肥效果明顯、而且顯示可以降低心血管事件。注射劑型可以每周一次，口服劑型也有望近期上市，依從性不輸于老藥。風(fēng)頭最強勁的是諾和諾德的索馬魯肽，今年公布的多個PIONEER系列三期臨床擊敗同類和其它主要機理糖尿病藥物。禮來的GIP/GLP雙激動劑LY3298176在一個二期臨床中降糖、減肥雙雙擊敗自己的GLP激動劑Trulicity。糖尿病雖然藥物眾多但療效和依從性都有待提高，為鼓勵更多資本進(jìn)入這個當(dāng)今慢性病、FDA今年考慮取消對心血管安全性試驗的要求。

       4. 多個新機理藥物接近終點線

       今年最出人意料的驚喜是Amarin魚油制劑EPA。該藥物在LDL控制良好但TG偏高的患者比安慰劑降低25%心血管事件、降低20%死亡風(fēng)險，顯示他汀水平療效、優(yōu)于SGLT2抑制劑和GLP激動劑。JAK1抑制劑filgotinib在一個風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎二期臨床達(dá)到所有試驗終點， TYK2抑制劑BMS-986165在一個銀屑病二期臨床有75%患者達(dá)到PASI75（75%緩解）。輝瑞小分子ATTR藥物tafamidis在三期臨床比安慰劑降低30%死亡率，顯示與RNA藥物相似療效。諾華斥資21億美元收購Endocyte獲得其小分子前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617，聯(lián)手镥177偶聯(lián)藥物L(fēng)utathera鞏固其靶向放療領(lǐng)域霸主地位。

       5. 確證機理藥物返老還童

       諾華的PI3K 抑制劑alpelisib與氟維司群組合在PIK3CA變異、HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者比單獨使用氟維司群降低35%進(jìn)展風(fēng)險，成為第一個顯示實體瘤活性的PI3K抑制劑。Clovis 的PARP抑制劑Rubraca在一個叫做 TRITON2 的二線前列腺癌試驗中產(chǎn)生44% 應(yīng)答率，有望擴大PARPi的使用范圍。NiPi組合（O藥+Y藥）作為三期惡黑患者手術(shù)前顯示較高應(yīng)答率，IO進(jìn)入腫瘤治療最前沿。

       多個來自毒品的藥物上市或顯示上市潛力。FDA批準(zhǔn)了大 麻二醇（CBD）液體制劑Epidiolex用于治療兩個罕見癲癇病Lennox-Gastaut 和Dravet 綜合征。楊森制藥的右旋胺酮鼻腔給藥制劑在兩個三期臨床達(dá)到終點，有望近期上市。Zogenix的低劑量氟苯 丙胺制劑ZX008在第二個Dravet氏綜合征癥三期臨床比安慰劑多降低54.7%每月痙攣次數(shù)，達(dá)到試驗一級終點。迷幻 蘑菇有效成分塞拉西濱開始抗抑郁二期臨床試驗。

       中樞蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動劑xanomeline和外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨的復(fù)方組合開始AD和**分裂二期臨床，高?；撬崆八嶢LZ-801將開始阿爾茨海默病二期。注射辣椒素制劑CNTX-4975則開始兩個骨關(guān)節(jié)炎三期臨床試驗。

       6. 新技術(shù)路上拼搏

       Sarepta公布了一個DMD基因療法在早期臨床令患者肌營養(yǎng)蛋白水平達(dá)到正常值的38%。CAR-T設(shè)計越來越復(fù)雜，各類剎車裝置、多共激信號、多抗原識別等設(shè)計如1928z-41BBL， 4SCAR2.0等擴大了治療窗口、有望解決耐藥難題。MicroED技術(shù)可在數(shù)分鐘內(nèi)解析極微量樣品混合物高分辨化學(xué)結(jié)構(gòu)。表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)（epitranscriptomics、即調(diào)控RNA的化學(xué)修飾）、光敏ADC、單堿基修復(fù)基因編輯、誘導(dǎo)蛋白降解技術(shù)如PROTAC和干擾蛋白穩(wěn)定性技術(shù)均獲得強力早期資本支持。

       7. 產(chǎn)品/技術(shù)流動通暢

       今年大型收購不多、但仍然相對健康。武田620億美元收購沙爾為收購，賽諾菲116億美元收購血友病廠家Bioverativ、新基90億美元收購了CAR-T藥物廠家Juno緊隨其后。葛蘭素51億收購Tesaro遭到投資者質(zhì)疑、當(dāng)天損失近三個TSRO。賽諾菲48億美元收購比利時生物技術(shù)公司Ablynx，上市了首款納米抗體藥物Cablivi。BI以2.44億美元收購只有臨床前資產(chǎn)的溶瘤病毒開發(fā)企業(yè)Viratherapeutics，以3700萬首付、總值可達(dá)13.5億的價格收購OSE的臨床前SIRP-alpha（CD47受體）抗體OSE-172。默沙東則以3.94億美元收購了溶瘤病毒廠家Viralytics。

       取長補短的合作開發(fā)越來越主流。輝瑞與諾華共同開發(fā)NASH組合療法，并出資1.2億首付、3.05億里程金牽手BioNTech開發(fā)mRNA流感**。強生與RNA藥物公司Arrowhead達(dá)成總值可達(dá)37億美元的合作意向。SQZ生物技術(shù)將與羅氏達(dá)成總值可達(dá)10億美元的合作，利用其物理遞送技術(shù)開發(fā)新型APC細(xì)胞療法。百健以總值10億美元雇傭反譯核酸企業(yè)Ionis為其尋找神經(jīng)內(nèi)科藥物，Kite核心成員A輪融資3億美元成立了Allogene，接管輝瑞與Cellectis合作開發(fā)異體CAR-T的產(chǎn)品線，包括已經(jīng)上臨床的UCART19、UCART123和另外16個臨床前靶點。阿斯列康宣布將以1億美元首付獲得Innate Pharma SA的NKG2A抗體monalizumab。

       8. 一將成名萬骨枯

       當(dāng)然每個成功新藥后面都有無數(shù)的失敗。PD-1之后的新型免疫療法藥物開發(fā)不盡人意，今年失敗當(dāng)屬IDO抑制劑epacadostat/K藥組合ECH-O301/KN252試驗因無效被提前終止，后來Incyte宣布epacadostat與默沙東、施貴寶、阿斯列康PD-1/PD-L1藥物的多個晚期臨床試驗將停止招募病人。同時施貴寶也停止了他們從Flexus以12.5億收購的IDO抑制劑BMS-986205的幾個與PD-1組合臨床試驗。STING激動劑和TIGIT抗體早期臨床都幾乎沒有單方應(yīng)答，默沙東的Lag3抗體單方也只有6%應(yīng)答率。以前公布的4-1BB、GITR、CSF1R、A2AR、OX40等靶點的數(shù)據(jù)也未能達(dá)到期望值。

       2018年被稱作細(xì)胞因子之年、但后半年數(shù)據(jù)令人失望。施貴寶情人節(jié)以10億首付、8.5億股權(quán)、總值36.3億美元天價獲得Nektar的IL2衍生物NKTR214的35%權(quán)益，但后來公布的兩批數(shù)據(jù)遠(yuǎn)不如去年的早期數(shù)據(jù)。禮來16億美元現(xiàn)金收購Armo BioSciences獲得的Peg-IL10制劑pegilodecakin療效不如預(yù)期。ONCS的IL12制劑與PD-1聯(lián)用也只產(chǎn)生22%應(yīng)答。

       慢性病領(lǐng)域禮來和阿斯列康終止其BACE抑制劑lanabecestat，vTv的RAGE受體拮抗劑Azeliragon在一個三期臨床不敵安慰劑。百健和衛(wèi)材的BAN2401在二期臨床試驗Study 201宣布達(dá)到終點，但后發(fā)現(xiàn)分組嚴(yán)重不均、基本還是一個失敗試驗。百鍵的Nav1.7離子通道阻斷劑vixotrigine在一個坐骨神經(jīng)痛二期臨床試驗中未能達(dá)到臨床終點，將終止該產(chǎn)品在這個適應(yīng)癥的開發(fā)，羅氏也終止了同類產(chǎn)品的開發(fā)。止痛藥的希望Tanezumab雖然在兩個三期達(dá)到所有終點，但與安慰劑比改善較小。再生元的同類藥物fasinumab因為OA惡化停止了高劑量組，此前也有幾個類似藥物因治療窗口太小或難以確定而退出了這個領(lǐng)域。Trevena的注射嗎 啡類似物、偏愛型阿 片受體激動劑oliceridine被FDA專家組以7票贊成、8票反對擊落。ALKS的兩個復(fù)方藥物組合在抗抑郁、抗精分先后遭到重創(chuàng)。Ironwood將痛風(fēng)藥物來辛奴拉（Lesinurad）和其與別嘌呤醇的固定劑量組合Duzallo退還給阿斯列康，諾華終止抗生素、抗病毒 藥物的早期研發(fā)。減肥藥公司Orexigen申請破產(chǎn)保護(hù)。

       孤兒藥領(lǐng)域也遭遇若干路障。Akcea的主打產(chǎn)品之一、家族性乳糜微粒血癥（FCS）藥物Waylivra因誘發(fā)不可預(yù)測嚴(yán)重血小板降低上市申請被拒。首款體內(nèi)基因編輯療法，Sangamo的Hunter氏癥體內(nèi)基因編輯療法SB-913在早期試驗患者外周血中未能檢測到該基因表達(dá)的酶（IDS）。輝瑞的DMD藥物、肌肉生長抑制素抗體domagrozumab因為在一個二期臨床未能達(dá)到試驗終點而終止開發(fā)。血友病基因療法SPK8011部分患者產(chǎn)生免疫反應(yīng)令FVIII因子水平降低到5%以下，其余患者平均FVIII因子為正常值的30%。Bellicum的T細(xì)胞療法BPX-501在臨床試驗中造成三例腦損傷，其所有美國臨床試驗被叫停。

       9. 小結(jié)

       在慶祝這些來之不易的成就同時，大家也應(yīng)該意識到新藥的投資回報依舊呈下滑趨勢。新藥數(shù)量雖然破紀(jì)錄、但多數(shù)是小病種新藥，疾病負(fù)擔(dān)最重的中樞神經(jīng)、老年退行性疾病、和實體腫瘤治療仍然缺少顛覆性新機理藥物。資本大量進(jìn)入生物制藥對行業(yè)來說總體是好事，但也肯定鼓勵了冒險行為。這些進(jìn)展是以高成本、市場碎片化為代價，而邊際遞減效應(yīng)不允許無限制冒險。有些機理還開采價值有限、而有開采價值的領(lǐng)域也吸引了過多的競爭者、多數(shù)后來參與者可能要鎩羽而歸。為保護(hù)投資者的高度熱情，業(yè)界需要加深對新藥根本原則的理解、以科學(xué)為核心競爭力、避免輕浮的賭博式研發(fā)活動。六組分IO藥物組合、融資30億收購廢棄資產(chǎn)成立14家生物技術(shù)公司、僅憑早期未公開資產(chǎn)就市值百億美元這樣莽撞行為掀鍋蓋時整個行業(yè)都要陪著買單。和贏得世界杯一樣新藥上市也是小概率事件，雖然二者都有運氣成分但運氣不能作為核心競爭力?？沙掷m(xù)發(fā)展依賴每個細(xì)節(jié)、每個步驟的深度科學(xué)支持，從業(yè)者對生物過程的復(fù)雜性需心存敬畏。