今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上刊發(fā)了一篇可能有著重要醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化意義的文章。由兩名法國科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一支科研團(tuán)隊開發(fā)出了一款全新的癌癥免疫療法。在早期臨床試驗里，它取得的成果令人充滿期待。
什么是免疫療法？
2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了兩名在癌癥免疫療法領(lǐng)域做出開拓性工作的科學(xué)家，以表彰他們在這一革命性抗癌療法的研發(fā)中所做出的貢獻(xiàn)。
癌癥免疫療法的機理很好理解。在人體的免疫系統(tǒng)里，T淋巴細(xì)胞能夠?qū)Π┘?xì)胞發(fā)起攻擊。但T細(xì)胞上有一些抑制性的受體，它們就好像是剎車一樣，會抑制T細(xì)胞的活性。狡猾的癌細(xì)胞敏銳地發(fā)現(xiàn)了這點，會分泌一些與這些受體所結(jié)合的物質(zhì)，“踩下剎車”，束縛住T細(xì)胞的手腳。而免疫療法則能解除這種束縛，讓T細(xì)胞恢復(fù)對癌細(xì)胞的攻擊能力。
作為一種革命性的抗癌療法，免疫療法有兩個特性：一方面，免疫系統(tǒng)會對癌癥產(chǎn)生“記憶力”。一旦產(chǎn)生效果，就可以長期生效。一些接受了治療的患者，已經(jīng)10年無癌，臨床上等同于“治愈”；但在另一方面，免疫療法也不是萬能藥。據(jù)統(tǒng)計，只有大約20%的患者能從免疫療法中獲得長期的收益。對于大部分患者來說，效果其實并不顯著。
這就不難理解，為何目前諸多科學(xué)家和新藥研發(fā)人員正在不斷開發(fā)新的免疫療法，以求造?；颊?。不幸的是，新藥研發(fā)并非坦途。一些原本被寄予厚望的新藥，也在臨床試驗中遭遇滑鐵盧。
新型免疫療法
失敗并沒有阻礙創(chuàng)新的步伐。昨天，我們報道了一種免疫療法的潛在新機制。在今天的這篇文章里，一種新的免疫療法組合浮出水面。
這一療法背后的關(guān)鍵，在于一種叫做NKG2A的受體分子。它在T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK cell）表面有大量表達(dá)，而NKG2A與配體的結(jié)合，則會抑制T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的功能。
這就很類似我們上面提到的免疫細(xì)胞“剎車”了。同理，如果能抑制NKG2A與配體的結(jié)合，就有望釋放免疫細(xì)胞的活力。順著這一思路，研究人員們先做了一個體外實驗。他們發(fā)現(xiàn)，單獨使用NKG2A抗體或PD-L1抗體，都能提高免疫細(xì)胞的活性。而兩者一起使用，則能起到明顯更出色的效果。
隨后，研究人員們又在小鼠模型里進(jìn)行了測試。這一次，單獨使用NKG2A抗體沒有起到任何效果，小鼠的生存率和對照組差不多。而單獨使用PD-L1抗體則能拯救大約40%小鼠的生命。
有趣的現(xiàn)象來了。當(dāng)NKG2A抗體與PD-L1抗體聯(lián)合使用后，這一數(shù)字從40%猛增到了75%，幾乎翻倍！這一結(jié)果也表明，NKG2A抗體與經(jīng)典的腫瘤免疫療法有望形成協(xié)同，產(chǎn)生1+1大于2的效果！
臨床試驗
在這些積極結(jié)果之下，科學(xué)家們決定將這一策略應(yīng)用于人類癌癥患者的治療。但在這之前，我們還需要開發(fā)相應(yīng)的藥物——顯然，用于小鼠的抗體，不能直接用在人類患者身上。通過一系列設(shè)計與改造，一款叫做monalizumab的抗體誕生了。它對于人類的NKG2A有極高的特異性。
在體外實驗中，這一抗體展現(xiàn)出了所預(yù)期的效果，有效提升了T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的抗腫瘤能力。于是，研究人員們注冊了多項早期臨床試驗，主要目的是評估安全性，而療效也被納入了考量。
截止到2018年3月9日，共有31名鱗狀細(xì)胞頭頸癌（SCCHN）患者接受了治療。這些患者被分為多組，分別接受不同劑量的monalizumab。此外，他們還接受了cetuximab的治療，這是一種EGFR抑制劑，已獲批治療頭頸癌。
在論文里，科學(xué)家們分析了其中26名患者的臨床數(shù)據(jù)（另外5名接受治療的時間較短，還無法評估）。研究表明，藥物的耐受性較好，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。
而在療效方面，科學(xué)家們也觀察到了可喜的進(jìn)展。26名患者中，有8名取得了部分緩解，超過30%。有14名患者的疾病得到穩(wěn)定控制，超過50%。其中，更有一名患者的病灶完全消失！
從歷史數(shù)據(jù)上看，monalizumab與cetuximab的組合也要優(yōu)于cetuximab單獨治療。
值得一提的是，這些患者中，不少之前曾接受過現(xiàn)有免疫療法的治療，效果不佳。臨床試驗中展現(xiàn)的療效，彰顯了靶向NKG2A進(jìn)行治療的可行性。
總結(jié)
研究人員們在論文最后指出，NKG2A抗體是一種充滿潛力的免疫檢查點抑制劑，能促進(jìn)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的抗腫瘤能力。這有望和現(xiàn)有的免疫療法產(chǎn)生互補，更好地治療癌癥患者！
參考資料：
[1] Pascale André et al., (2018), Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.014
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