近幾十年的藥物發(fā)現(xiàn)研究主要集中于尋找或設(shè)計作用于單個靶點的高選擇性配體藥物分子，這種高度單一靶向性腫瘤治療確實取得了巨大成功，但由此也引出了一個嚴(yán)重的問題，那就是癌癥治療過程中，醫(yī)生和患者最害怕的也是不得不面對的——“轉(zhuǎn)移”。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由多基因參與的多步驟、多階段、體內(nèi)外因素相互作用的復(fù)雜過程，且多數(shù)腫瘤有4至7個獨立的突變位點[1]，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移本質(zhì)在于癌基因的二次突變，使得藥物原有的靶向作用失效，產(chǎn)生耐藥性。這是一個惡性循環(huán)，直到患者生命終結(jié)。

       因此，科學(xué)家希望開發(fā)多靶點藥物來克服單靶點藥物的局限性，但目前的臨床結(jié)果表明，對多個靶點的抑制作用可能導(dǎo)致更多潛在的不良反應(yīng)，且各靶點產(chǎn)生作用藥物濃度并不完全相同，多靶點的協(xié)同作用往往未能得到有效的發(fā)揮。此時，一種可以同時控制細(xì)胞內(nèi)多條信號通道的蛋白——熱休克蛋白90（HSP90，Heat Shock Protein 90)引起了人們的興趣。

       HSP90與客戶蛋白

       HSP90，又稱癌蛋白，于1986年首次在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)[2]，是最為廣泛的癌癥治療測試靶標(biāo)之一。HSP90是一類在協(xié)同伴侶蛋白（Hop,Stil）的幫助下通過調(diào)節(jié)其“客服蛋白”的構(gòu)象穩(wěn)定、折疊和功能以維持細(xì)胞分化、生長和存活的能量依賴性分子伴侶蛋白。在體內(nèi)，HSP90的客戶蛋白多達(dá)400余種，這些客戶蛋白包括跨膜酪氨酸激酶（HER/neu、EGFR、MET、IGF21R)，亞穩(wěn)信號蛋白(Akt、Raf21、IKK)，成熟信號蛋白(p53、kit、Flt3、v2Src)，嵌合信號蛋白(NPM2ALK、Bcr2Abl)，甾體激素受體，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子(cdk4、cdk6)等大多與腫瘤的發(fā)生和演進(jìn)有著密切的關(guān)系，并且在惡性腫瘤中處于過度表達(dá)或持續(xù)激活狀態(tài)[3,4,5,6]。

       總體而言，HSP90就相當(dāng)于人體內(nèi)的一個“開關(guān)”，處于很多細(xì)胞信號通道的上游，這些客服蛋白為其“子開關(guān)”，HSP90通過改變他們的構(gòu)象，即可影響癌細(xì)胞的生存情況。當(dāng)已有的療法由于腫瘤基因改變導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞通過分支信號通路來減少對原有藥物抑制通路的依賴性時，數(shù)量眾多的HSP90客戶蛋白往往都直接或間接參與這些新的通路的調(diào)節(jié)，因此，抑制HSP90的功能便可導(dǎo)致其客戶蛋白不穩(wěn)定并最終經(jīng)蛋白酶體途徑降解，并切斷腫瘤對分支信號的依賴性，HSP90下游靶點的耐藥性得以解決。相關(guān)研究已經(jīng)證明，一些已經(jīng)發(fā)生耐藥的腫瘤對HSP90抑制劑仍然表現(xiàn)出顯著的敏感性，暗示HSP90抑制劑可以作為一種針對耐藥性的治療策略[7,8]。

       HSP90抑制劑全球在研情況

       目前，HSP90抑制劑已經(jīng)進(jìn)入第二代研究，有近10余個候選物正在進(jìn)行臨床試驗，并在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和急性白血病等多種癌癥中表現(xiàn)出積極的臨床療效。

       理想很豐滿，現(xiàn)實很骨感

       自從第一個HSP90抑制劑20世紀(jì)90年代進(jìn)入臨床研究以來，在眾多制藥公司投入了極大的熱情與精力的情況下，研究者采用聯(lián)合用藥、單獨用藥或適應(yīng)癥切換等多種不同的研發(fā)策略，30年間近30余個進(jìn)入臨床試驗的候選藥物，超20個候選物宣布臨床失敗。目前，全球仍無一個HSP90抑制劑獲批上市。其中，Efungumab曾兩度向歐盟提交上市申請，終因產(chǎn)品的安全性及質(zhì)量問題未獲通過。另外，Synta公司用于治療NSCLC的明星產(chǎn)品Ganetespib，前期研究都表現(xiàn)出了極具潛力的治療效果，原本以為是最有希望上市的HSP90抑制劑，但在臨床三期試驗中，基本沒有表現(xiàn)出治療有效性(PFS:4.2vs4.3M)。此外，進(jìn)入臨床3期的17-AGG和17-DMAG均因脫靶**而不得不終止臨床。

       展望

       新藥研發(fā)失敗乃家常便飯，HSP90靶點研究遇到的挫折本也無可厚非，但筆者以為，在靶向藥物研究技術(shù)相對成熟的今天，HSP90的境況實在讓人感到困窘。從研究者的初衷及作用機(jī)理來看，HSP90本寄希望于兼顧單靶點的安全性和多靶點的有效性來解決臨床耐藥性問題，但目前并未達(dá)到人們的預(yù)期。通過前期的研究，總結(jié)已有的經(jīng)驗，后續(xù)研究者仍需進(jìn)一步的尋找其分子和細(xì)胞層面的作用機(jī)制及控制藥物敏感性基因[10]，同時可從以下幾個方面改變研發(fā)策略[11, 12]。

       1）減小熱激化響應(yīng)

       熱激化響應(yīng)（HSP）由保護(hù)器官免于外部不利環(huán)境的高度保守的熱休克因子1（HSF1）調(diào)節(jié)激活，HSF1從HSP90-Inhibitor復(fù)合物中釋放后可導(dǎo)致存活蛋白如HSP70、HSP40、HSP27的上調(diào)，從而反過來降低抑制劑的活性，因此，減少熱刺激有助于提高HSP90抑制劑的活性。

       2）采用聯(lián)合用藥策略

       多項研究結(jié)果表明，HSP90抑制劑在臨床前研究中表現(xiàn)出非常顯著的細(xì)胞靜止效應(yīng)，而在體內(nèi)，與其他藥物臨床使用，更有助于提高其殺死腫瘤細(xì)胞的能力。

       3）通過可視化的技術(shù)（如PETS、攜帶**元素藥物）在線監(jiān)測藥物在體內(nèi)的行為，更加直觀的了解靶點——抑制劑復(fù)合物的形成以及PK/PD，以此提高藥物研發(fā)的成功率。

       4）優(yōu)化給藥劑量及方案

       5）優(yōu)選二線療法

       參考文獻(xiàn)

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