目前，在炎性疾?。愶L濕性關節(jié)炎）治療藥物市場中，JAK抑制劑占有很重要的地位，已經(jīng)獲得上市批準的包括：Incyte與諾華制藥的Ruxolitinib（JAKAVI）、輝瑞公司的Xeljanz（tofacitinib）以及新近Incyte與禮來的Olumiant（baricitinib）。同時，這類藥物更多適應癥也在開發(fā)中。
除了治療炎癥疾病，JAK抑制劑還可用于哮喘治療。雖然臨床前的研究表明，系統(tǒng)性的JAK抑制可以幫助治療哮喘，但是口服給藥抑制JAK的藥物可能引起相關副作用，這對于哮喘治療來說是不可接受的。例如，由于擔心造成血凝塊，美國FDA一個獨立的專家小組曾對禮來的Olumiant提出了反對上市意見。JAK抑制劑的其他風險還包括感染、貧血和中性粒細胞減少。
由于多數(shù)哮喘是由白細胞介素（IL）家族的2型細胞因子驅(qū)動，而包括IL-4在內(nèi)的多種IL通路均依賴JAK 1酶進行信號轉(zhuǎn)導，因此這種理論為藥物開發(fā)提供了一個假設：JAK 1的抑制如果僅限于肺，或可用于控制哮喘。
基于此，羅氏子公司基因泰克公司研究者們開發(fā)出一種可吸入的JAK-1抑制劑iJak-381，并指出該小分子可以幫助治療哮喘，小鼠和豚鼠哮喘模型的臨床前結果均表現(xiàn)積極，其安全性優(yōu)于具有系統(tǒng)性作用的Jak抑制劑。該研究結果已經(jīng)發(fā)表在《Science Translational Medicine》上。
研究顯示，小鼠吸入iJak-381后，肺中iJak-381的濃度約為血漿的950倍，而口服可生物利用的小分子JAK-1抑制劑會進入全身循環(huán)。iJak-381在哮喘豚鼠吸入給藥時同樣僅限于肺部。在小鼠中，吸入iJak-381沒有引起全身免疫抑制，而口服JAK-1抑制劑則會引起全身免疫抑制。
在兩種哮喘小鼠模型和哮喘豚鼠模型中，iJak-381與空白對照相比減少了肺炎癥，并降低了預防性治療小鼠的氣道阻力。
評估Jak1在肺中的抑制作用的藥效學PD模型
在變態(tài)反應性哮喘小鼠模型中，iJak-381與系統(tǒng)給藥地塞米松相比，減少了中性粒細胞計數(shù)；iJak-381加全身地塞米松減少了肺部炎癥，而不會增加全身免疫抑制。結果表明，可吸入的JAK-1抑制劑可以與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用，而皮質(zhì)類固醇是治療哮喘的主要藥物。
該研究的作者表示，目前對肺JAK-1抑制劑的額外測試應該放在尋找副作用方面，特別是那些在肺中的副作用。之后，還需要進行臨床試驗來評估該藥物在人體中的潛在治療效益和安全性。（新浪醫(yī)藥編譯/David）
文章參考來源：
1、GENENTECH DEVELOPS INHALABLE JAK-1 INHIBITOR FOR ASTHMA
2、Genentech’s inhaled JAK1 inhibitor shows promise as a localized treatment for asthma
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